中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）官網(wǎng)公示，勁方醫(yī)藥申請(qǐng)的1類(lèi)新藥GFH375片獲批臨床，擬開(kāi)發(fā)治療KRAS G12D突變陽(yáng)性的晚期實(shí)體瘤患者。根據(jù)勁方醫(yī)藥公開(kāi)資料，GFH375片為一款口服KRAS G12D（ON/OFF）抑制劑。2023年8月，勁方醫(yī)藥與Verastem Oncology達(dá)成一項(xiàng)超6億美元合作，后者獲得三款由勁方醫(yī)藥開(kāi)發(fā)的靶向RAS通路創(chuàng)新療法在大中華區(qū)之外的全球開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)利，其中就包括了這款GFH375。
RAS家族蛋白主要分為KRAS、HRAS、NRAS三大類(lèi)，其中KRAS突變是腫瘤中最常見(jiàn)的基因突變之一。KRAS G12D突變型在KRAS突變中最為常見(jiàn)，主要出現(xiàn)在胰腺導(dǎo)管腺癌、結(jié)直腸癌、肺腺癌患者中，且多見(jiàn)于無(wú)吸煙史、PD-1抑制劑單藥療效不佳的人群。其中，胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）患者出現(xiàn)KRAS G12D突變比例高達(dá)約40%，這類(lèi)患者長(zhǎng)期缺乏有效靶向療法、且患者五年生存率低于10%。
根據(jù)勁方醫(yī)藥公開(kāi)資料介紹，GFH375為口服高活性、高選擇性小分子KRAS G12D（ON/OFF）抑制劑，通過(guò)非共價(jià)形式結(jié)合KRAS G12D蛋白，抑制其與下游效應(yīng)蛋白結(jié)合，從而在細(xì)胞中破壞KRAS G12D對(duì)下游通路的持續(xù)活化，最終高效抑制腫瘤細(xì)胞增殖。
在今年4月份召開(kāi)的美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)上，勁方醫(yī)藥公布了GFH375的臨床前研究結(jié)果：
GFH375獨(dú)特ON/OFF結(jié)合機(jī)制，可抑制活化/失活狀態(tài)KRAS G12D突變蛋白。GFH375通過(guò)非共價(jià)形式結(jié)合KRAS G12D突變蛋白，可直接抑制活化狀態(tài)（與GTP結(jié)合）的KRAS蛋白，并阻止其與RAF等效應(yīng)蛋白結(jié)合；亦可抑制KRAS蛋白上的GDP-GTP交換過(guò)程，以阻止靶蛋白轉(zhuǎn)變?yōu)榛罨问健?nbsp;
GFH375單藥實(shí)驗(yàn)顯示強(qiáng)效抗腫瘤活性及對(duì)腫瘤腦轉(zhuǎn)移的治療潛力。通過(guò)對(duì)KRAS下游通路ERK蛋白的磷酸化水平檢測(cè)，體外實(shí)驗(yàn)顯示GFH375可在多種KRAS G12D突變的腫瘤細(xì)胞系中對(duì)靶蛋白產(chǎn)生抑制；實(shí)驗(yàn)動(dòng)物單次給藥后，亦可觀察到GFH375在腫瘤組織的蓄積和對(duì)靶蛋白的持續(xù)抑制。 此外，多種動(dòng)物模型在口服給藥之后呈現(xiàn)劑量依賴(lài)式腫瘤消退；在顱內(nèi)腫瘤模型中觀察到顯著的抗腫瘤活性，提示GFH375用于KRAS G12D突變型腫瘤腦轉(zhuǎn)移患者的治療潛力。
GFH375、avutometinib（RAF/MEK抑制劑）聯(lián)用可提升抗腫瘤活性，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)安全性良好。相較于兩種單藥給藥，KRAS G12D突變荷瘤小鼠中采用GFH375、avutometinib聯(lián)合給藥后，腫瘤縮小顯著超越兩種單藥療效，同時(shí)動(dòng)物體重?zé)o顯著變化，初步顯示了此聯(lián)合療法的未來(lái)臨床開(kāi)發(fā)前景。
2023年8月，勁方醫(yī)藥與Verastem Oncology就GFH375領(lǐng)銜的三款RAS通路抑制劑達(dá)成戰(zhàn)略授權(quán)。Avutometinib正是Verastem公司管線(xiàn)中進(jìn)度領(lǐng)先的產(chǎn)品。
除了KRAS G12D抑制劑，勁方醫(yī)藥研發(fā)管線(xiàn)中還包括了其它的RAS通路抑制劑，包括：一款KRAS G12C抑制劑GFH925，該產(chǎn)品在中國(guó)的新藥上市申請(qǐng)已經(jīng)獲CDE受理并納入優(yōu)先審評(píng)；以及一款口服泛RAS（ON）抑制劑GFH547，該產(chǎn)品的臨床前研究結(jié)果入選了今年AACR年會(huì)的Late-Breaking Research（突破性研究）。
