今天，中國的新藥研發(fā)處于一個(gè)前所未有的大變局階段，百靶競技，百煉創(chuàng)新，百家上市，百藥爭先！這些得來不易，值得我們倍加珍惜。
10月26日，國外知名媒體Endpoint News發(fā)表了一篇文章，《How China turned the tables on biopharma's global dealmaking》，請(qǐng)20位經(jīng)歷和見證中國新藥研發(fā)成長歲月的專家們回顧過去的奮斗歷程。
2003年，丁列明博士和王印祥博士回國，聯(lián)手創(chuàng)辦了貝達(dá)藥業(yè)。今天的貝達(dá)藥業(yè)已是創(chuàng)新藥研發(fā)領(lǐng)域的一面旗幟，可謂是無人不知、無人不曉。除了埃克替尼和恩沙替尼兩款上市銷售的重磅創(chuàng)新藥外，在研產(chǎn)品組成了豐富平衡的管線。正值芳華的貝達(dá)藥業(yè)就像一艘巨輪，行穩(wěn)致遠(yuǎn)，可能很少有人知道，成立之初的她卻是舉步維艱，經(jīng)歷了一個(gè)又一個(gè)艱難時(shí)刻。
丁列明博士回憶說：“在埃克替尼研發(fā)過程中，經(jīng)歷了數(shù)不清的曲折與艱辛，有技術(shù)關(guān)、資金關(guān)、產(chǎn)業(yè)化關(guān)和審批關(guān)等等”。
王印祥博士曾在接受藥時(shí)代專訪時(shí)講述了一個(gè)令人難忘的CMC故事。
“當(dāng)時(shí)整個(gè)北京城難以找到合適的氫化釜！我們做一步萃取，要跑一趟石家莊。到了下一步加氫反應(yīng)，我們?cè)偬崃镏虚g體去找能做氫化反應(yīng)的地方。幾個(gè)在北京搞化學(xué)的朋友就去廊坊的一個(gè)五六十年代建的小化工廠，做了一個(gè)氫化釜。那個(gè)老舊的化工廠是在一個(gè)玉米地里，周圍全是玉米，進(jìn)去沒有大馬路，全是土路，院子里還養(yǎng)了狗。我們?cè)谀抢锷a(chǎn)臨床用藥的起始物料，當(dāng)?shù)貨]有檢測設(shè)備，樣品做完之后，還要開車一個(gè)多小時(shí)送到北京做檢測。”
CMC問題還沒有真正解決，更為嚴(yán)重的臨床試驗(yàn)問題出現(xiàn)了！
在埃克替尼I期臨床試驗(yàn)中，出現(xiàn)了受試患者死亡，醫(yī)院的臨床試驗(yàn)部門負(fù)責(zé)人告訴貝達(dá)，試驗(yàn)研究者將進(jìn)行尸檢，看看患者是死于肺癌（患者入組時(shí)已病得很嚴(yán)重），還是死于間質(zhì)性肺病（一種與TKI類藥物相關(guān)的致命副作用，該副作用曾在日本被報(bào)道）。
時(shí)任公司首席醫(yī)學(xué)官的譚芬來博士非常沮喪和焦慮。
“那晚我們喝了很多酒，”譚博士回憶道。當(dāng)年的一景一幕仿佛就在眼前。
在任何臨床試驗(yàn)中，患者死亡都是毀滅性的打擊，但在2007年的那個(gè)晚上，貝達(dá)藥業(yè)面臨的賭注尤其的高。
那時(shí)的中國，根本沒有今天的天時(shí)地利人和的大好環(huán)境和生態(tài)，當(dāng)他們?cè)噲D融資時(shí)，一家家投資公司都拒絕了他們，還稱他們瘋了。在當(dāng)?shù)卣馁Y助下，他們好不容易湊齊了錢，開始在人體中開展臨床試驗(yàn)，這次試驗(yàn)是他們唯一的一次機(jī)會(huì)。
那天晚上，他們喝了不少酒，已經(jīng)為最壞的情況做好了準(zhǔn)備。
“試驗(yàn)如果停止，公司就此止步，我們將破產(chǎn)，一無所有！那我們就收拾東西回美國，接著做博士后工作，從頭再來。”
最后，有驚無險(xiǎn)。尸檢結(jié)果顯示，導(dǎo)致患者死亡的是癌癥的擴(kuò)散，而不是間質(zhì)性肺炎。
貝達(dá)藥業(yè)很快重啟I期試驗(yàn)，并從II期和III期研究一路做到2011年6月7日獲批上市，成為中國第一個(gè)本土研發(fā)并成功獲批上市的靶向藥物，為中國老百姓帶來巨大的實(shí)惠，讓百姓不再望藥興嘆，而且創(chuàng)造了銷售百億的商業(yè)成功。
十多年過去了，中國發(fā)生了翻天覆地的變化。如今，很少有中國公司，尤其是那些擁有FIC（First-In-Class）或BIC（Best-In-Class）產(chǎn)品的公司，會(huì)擔(dān)心因?yàn)橐淮卧囼?yàn)挫折而破產(chǎn)。因?yàn)椋蠊P的資金正如潮水一般從四面八方涌來。
這種轉(zhuǎn)變令人難以置信，不僅因?yàn)樗乃俣群鸵?guī)模，還因?yàn)樵诙潭痰?0年里百轉(zhuǎn)千回，這個(gè)制藥江湖滄海桑田，在方方面面發(fā)生了巨變。
Kerry Blanchard博士在位于美國中部的印第安納大學(xué)渡過了人生美好的12年青春時(shí)光，先后獲得了化學(xué)學(xué)士、生物化學(xué)博士和醫(yī)學(xué)博士學(xué)位，之后在總部位于印第安納州的全球制藥巨頭禮來公司工作了長達(dá)18年，是名副其實(shí)的禮來公司新藥研發(fā)老將。2003年，他首次代表公司訪問中國，對(duì)中國這近二十年的發(fā)展、變化有著親身的感受。離開禮來后，他加入了著名的中國本土新藥研發(fā)公司信達(dá)生物，擔(dān)任首席科學(xué)官，工作了一年7個(gè)月。現(xiàn)在擔(dān)任另一家中國知名新藥研發(fā)公司云頂新耀的首席執(zhí)行官。
根據(jù)中國生物技術(shù)在世界上扮演的角色，Blanchard博士將中國制藥行業(yè)過去的二十年大致分為四個(gè)階段，中國的能力、水平都在以肉眼可見的速度提高，當(dāng)下則處于第五階段的風(fēng)口浪尖。
某跨國藥企的高級(jí)負(fù)責(zé)人對(duì)中國的變化頗有感觸，點(diǎn)評(píng)道，“現(xiàn)在是2021年，如果我們有一個(gè)喜歡的靶點(diǎn)，或者一個(gè)感興趣的技術(shù)平臺(tái)，我們團(tuán)隊(duì)會(huì)首先想到中國，在中國尋找。中國總是有機(jī)會(huì)的，總是！”
在中國設(shè)立一家公司曾經(jīng)是一個(gè)大膽而富有挑戰(zhàn)性的概念，而今天，中國生物技術(shù)生態(tài)圈里的許多人都有了一個(gè)新的響亮的口號(hào)：“在中國，為全球！”。
“這種改變是巨大的！”該跨國藥企高管感嘆道。
02 播 種
回想起來，中國生物制藥業(yè)的崛起似乎是不可避免的：人口的龐大規(guī)模對(duì)藥物研發(fā)和銷售來說都是一個(gè)福音和保證。但很長一段時(shí)間里，世界并不總是這樣看。
啟明創(chuàng)投主管合伙人梁颕宇（Nisa Leung）本科畢業(yè)于美國康奈爾大學(xué)，在斯坦福大學(xué)商學(xué)院獲得MBA學(xué)位，2009年正式加入啟明創(chuàng)投，一直工作到今天。在她開啟醫(yī)療健康投資職業(yè)生涯之前，梁颕宇曾創(chuàng)辦了一家名為諾凡麥（NovaMed）的腫瘤病專科藥公司，嘗試在中國引進(jìn)一些美國已廣泛應(yīng)用的上市藥物。盡管中國幅員遼闊，但按照美國公司的任何一個(gè)衡量標(biāo)準(zhǔn)，中國市場都太小了。
“當(dāng)我們寫信給美國的這些公司時(shí)，他們往往會(huì)問，中國在哪里？是在日本旁邊嗎？” 梁颕宇回憶道，“那時(shí)沒有人關(guān)注中國市場。”
Blanchard博士當(dāng)時(shí)在禮來公司負(fù)責(zé)藥物發(fā)現(xiàn)，最初把中國看做是他可以利用的少數(shù)幾個(gè)潛在的備選地區(qū)之一，希望利用中國非常低的成本幫助公司在不增加預(yù)算的前提下多合成一些分子，以增加投入臨床試驗(yàn)的分子數(shù)量。
“我在美國以外的許多地區(qū)尋找過，”他回憶道。“我下了幾個(gè)賭注，我在新加坡有基地，我與印度的公司進(jìn)行了很多合作，與中國的公司嘗試進(jìn)行合作，目標(biāo)是滿足我們的需求。”
根據(jù)Blanchard博士的說法，中國最終獲勝是因?yàn)槿瞬艓觳粩鄶U(kuò)大，禮來可以招募大量從高等教育系統(tǒng)畢業(yè)的科學(xué)家、化學(xué)家和工程師，快速充實(shí)實(shí)驗(yàn)室隊(duì)伍。
梁颕宇則有她自己的判斷，即印度拒絕強(qiáng)制執(zhí)行專利保護(hù)，或完全希望撤銷這些專利，這些舉措嚇走了大型跨國制藥公司。
此外，還有一種更實(shí)際的解釋。
紀(jì)曉輝博士畢業(yè)于中國醫(yī)科大學(xué)，之后先后獲得英國謝菲爾德大學(xué)分子生物學(xué)和生物技術(shù)博士學(xué)位和芝加哥大學(xué)布斯商學(xué)院完成MBA學(xué)位。他曾在寶潔公司公司了十年。之后他先后創(chuàng)辦了兩家公司。在擔(dān)任羅氏亞洲和新興市場副總裁兼全球業(yè)務(wù)發(fā)展主管四年之后，他加入禮來亞洲基金，作為風(fēng)險(xiǎn)合伙人工作了三年多。2017年，他與盧宏韜博士聯(lián)合創(chuàng)辦了科望醫(yī)藥。
回憶起多年前在跨國藥企工作時(shí)的感受，紀(jì)博士表示，“我們最后發(fā)現(xiàn)，中國提供的最大好處是CRO，是服務(wù)，與歐美相比，在同等質(zhì)量下，成本差異很大。”
許多年前，出于各種各樣的原因、考慮和動(dòng)機(jī)，禮來、阿斯利康、拜耳、羅氏、強(qiáng)生、葛蘭素史克、諾華和其它跨國巨頭開始空降中國，首選之地就是上海的張江高科技園區(qū)，被稱為“中國藥谷”的一片土地。
跨國公司是藥明康德為代表的優(yōu)秀的合同研究機(jī)構(gòu)（CRO）的第一批客戶，為中國的CRO公司提供資金來招兵買馬、購買設(shè)備并最終進(jìn)軍工藝開發(fā)和生產(chǎn)。新藥研發(fā)開始得到關(guān)注，一時(shí)間，即使是本土生物科技創(chuàng)業(yè)公司，也用他們從服務(wù)中賺到的錢來補(bǔ)貼他們內(nèi)部的藥物研發(fā)項(xiàng)目。
而這絕不是唯一的模式。貝達(dá)藥業(yè)設(shè)法吸引了新的投資，而榮昌制藥則靠銷售中藥生存了下來。
跨國藥企的貢獻(xiàn)遠(yuǎn)不止上面這些。張江高科技園區(qū)里可以英語交流的公司成為中國下一代生物技術(shù)專業(yè)人士和領(lǐng)導(dǎo)者出生、成長的搖籃和廣闊天地。
禮來公司很快意識(shí)到，如果他們聘用的化學(xué)家只是被安排以指定的方式合成某種化合物，這些化學(xué)家就會(huì)在六個(gè)月或一年的時(shí)間里離開。為了留住這些人才，禮來分配了更多有趣的項(xiàng)目，讓這些年輕人接觸新的生物測試技術(shù)，并在上海和遠(yuǎn)在印第安納波利斯的科學(xué)家同事們之間建立直接聯(lián)系。
葛蘭素史克（GSK）在華研發(fā)基地的最后一位負(fù)責(zé)人利民博士表示，“直到跨國公司開始在中國建立研發(fā)基地，中國制藥行業(yè)才開始與全球脈搏同頻。這是不應(yīng)該被低估的事實(shí)。”
03 百煉成鋼
位于上海張江的和黃醫(yī)藥是少數(shù)幾家誕生于千禧年之初的本土生物醫(yī)藥公司之一。當(dāng)時(shí)，國內(nèi)的創(chuàng)新藥行業(yè)還在萌芽階段，從事新藥研發(fā)的企業(yè)寥寥無幾。當(dāng)時(shí)在寶潔工作的Christian Hogg（中文名：賀雋）先生加入了和黃醫(yī)藥，成為了公司的第一名員工。和黃醫(yī)藥最初的嘗試是通過以科學(xué)的方式篩選中藥，對(duì)它們進(jìn)行分析，建立確切的活性分子數(shù)據(jù)庫，從而將傳統(tǒng)中藥推向世界。
2005年，隨著首席科學(xué)官蘇慰國博士的加入，和黃醫(yī)藥開始逐漸明確了向創(chuàng)新腫瘤藥物研發(fā)發(fā)展的方向。與此同時(shí)，2006年在倫敦證交所AIM市場成功的IPO，為公司的新藥研發(fā)帶來了重要的資金來源。
然而，故事的發(fā)展并非一帆風(fēng)順。成功上市的喜悅還未持續(xù)多久，2007年，全球金融危機(jī)就發(fā)生了。
“這場危機(jī)讓許多公司倒閉，”賀雋先生回憶道。“由于金融危機(jī)，我們的市值在2006年至2009年間蒸發(fā)了約85%。那是個(gè)非常艱難的時(shí)期。”
如何活下來成為了所有人必須面對(duì)的難題，尤其是對(duì)于一家還在成長階段、需要大量資金投入的生物醫(yī)藥企業(yè)來說更是難上加難。
在這緊要關(guān)頭，和黃醫(yī)藥一方面通過其他處方藥業(yè)務(wù)提供盈利繼續(xù)為創(chuàng)新供血，另一方面與禮來、阿斯利康等跨國企業(yè)達(dá)成了合作。在這個(gè)階段，和黃醫(yī)藥與禮來達(dá)成了VEGFR抑制劑呋喹替尼在中國的合作協(xié)議，以及與阿斯利康達(dá)成了MET抑制劑賽沃替尼的全球合作協(xié)議。
“那個(gè)時(shí)候，隨著這些交易的開展，越來越多的投資者對(duì)我們有了信心。如果我們的產(chǎn)品對(duì)強(qiáng)生、阿斯利康和禮來來說足夠好，那么它們必須是相當(dāng)可靠的創(chuàng)新，”賀雋先生表示。
同樣的情況也發(fā)生在位于北京的百濟(jì)神州公司那里，與默克雪蘭諾的交易幫助John Oyler（中文名：歐雷強(qiáng)）先生與王曉東院士聯(lián)手掌舵的全新創(chuàng)業(yè)公司百濟(jì)神州一朝天下聞。歐雷強(qiáng)先生之前創(chuàng)辦了著名的CRO公司保諾，所以在CRO圈子里大名鼎鼎。
百濟(jì)神州聯(lián)合創(chuàng)始人黃珍珠（Pearl Huang）博士是MIT的本科、普林斯頓大學(xué)的分子生物學(xué)博士，在默沙東、杜邦、GSK、羅氏等跨國藥企都工作過，2010年7月至2012年1月?lián)伟贊?jì)神州的聯(lián)合創(chuàng)始人和代理首席科學(xué)官。她曾經(jīng)和Endpoints News分享：“老實(shí)說，百濟(jì)神州的優(yōu)勢之一一直是地理位置。” 只要您擁有知道如何選擇靶點(diǎn)和合成分子的藥物發(fā)現(xiàn)專家，中國就是運(yùn)營生物技術(shù)業(yè)務(wù)的資本效率最高的地方。
房健民博士是榮昌生物的聯(lián)合創(chuàng)始人、首席執(zhí)行官兼首席科學(xué)官，獲得加拿大Dalhousie大學(xué)生物學(xué)博士學(xué)位，哈佛醫(yī)學(xué)院博士后，擁有逾20年的生物制藥研發(fā)方面的豐富經(jīng)驗(yàn)及逾40項(xiàng)藥物發(fā)明專利，是榮昌生物核心產(chǎn)品（包括泰它西普、維迪西妥單抗，及RC28等）的發(fā)明者，并公司產(chǎn)品從臨床前研究、到臨床研究，最終實(shí)現(xiàn)商業(yè)化。泰它西普是全球第一個(gè)獲批上市的靶向BLyS和APRIL的生物大分子藥，緯迪西妥單抗是我國第一個(gè)自主研發(fā)的ADC藥物。房博士是國內(nèi)生物制藥行業(yè)為數(shù)不多的具有從新藥發(fā)現(xiàn)到成功商業(yè)化經(jīng)驗(yàn)的企業(yè)創(chuàng)始人。
當(dāng)被問及如何看待中國新藥研發(fā)大環(huán)境的昨天時(shí)，他回答道：“情況非常獨(dú)特，因?yàn)槊绹椭袊闹扑幮袠I(yè)發(fā)展階段水平存在差距。”
大環(huán)境不給力，投資者們很難被說服。
梁颕宇為歐雷強(qiáng)先生安排了與早期投資公司見面。那個(gè)時(shí)候，與已經(jīng)盈利的仿制藥制造商相比，一家至少七八年都不會(huì)產(chǎn)生收入的新藥研發(fā)公司是一個(gè)艱難的賣點(diǎn)。
啟明創(chuàng)投投資了再鼎醫(yī)藥，該公司由和黃醫(yī)藥的前首席科學(xué)官杜瑩博士創(chuàng)立。再鼎醫(yī)藥從美國或歐洲引進(jìn)在研新藥，定制中國或大中華區(qū)的開發(fā)計(jì)劃，以便在內(nèi)部研究新候選藥物的同時(shí)迅速推進(jìn)，獲得引進(jìn)藥物的中國批準(zhǔn)。
“再鼎醫(yī)藥和其它公司成為了第一批可以依賴大批CRO而不需要大規(guī)模團(tuán)隊(duì)的虛擬研發(fā)模式公司，”梁颕宇點(diǎn)評(píng)道。
啟明創(chuàng)投于2014年起先后總計(jì)投資再鼎醫(yī)藥超3200萬美元，再鼎醫(yī)藥目前在納斯達(dá)克的市值為90億美元。
經(jīng)歷了重重磨難和考驗(yàn)，優(yōu)秀的本土企業(yè)也不斷試煉、不停突破，逐漸在全球創(chuàng)新藥領(lǐng)域開拓了屬于中國藥企的一席之地。
04 這就像一項(xiàng)體育運(yùn)動(dòng)
盡管如此，在二十一世紀(jì)初離開美國并希望在自己的祖國有所作為的一代中國生物技術(shù)企業(yè)家發(fā)現(xiàn)自己面臨著各種各樣的限制。
臧敬五博士是業(yè)內(nèi)知名的新藥研發(fā)領(lǐng)袖。他畢業(yè)于上海第二醫(yī)科大學(xué)（現(xiàn)為上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院），獲得布魯塞爾大學(xué)免疫學(xué)博士學(xué)位，并在美國哈佛醫(yī)學(xué)院完成了博士后研究。臧敬五博士曾任美國貝勒醫(yī)學(xué)院（Baylor College of Medicine）免疫學(xué)及神經(jīng)學(xué)教授，并完成美國住院醫(yī)師規(guī)培。臧敬五博士擁有美國德州醫(yī)學(xué)委員會(huì)頒發(fā)的美國職業(yè)醫(yī)師執(zhí)照。在國際頂尖和知名學(xué)術(shù)期刊上共發(fā)表160余篇論文、綜述及專著。臧敬五曾擔(dān)任上海市免疫學(xué)研究所所長、上海交大醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院院長等職務(wù)。他參與創(chuàng)建了中科院健康科學(xué)研究所和上海巴斯德研究所，并任兩家研究所的首任所長。后來，他進(jìn)入企業(yè)界，曾先后在跨國公司和本土藥企擔(dān)任高級(jí)領(lǐng)導(dǎo)職務(wù), 包括先聲藥業(yè)集團(tuán)首席科學(xué)官和百家匯總裁，葛蘭素史克（GSK）全球高級(jí)副總裁兼中國區(qū)研發(fā)負(fù)責(zé)人。2016年，他創(chuàng)立天境生物，現(xiàn)任天境生物董事長。
在他的領(lǐng)導(dǎo)下，天境生物在短短5年內(nèi)迅速建立起擁有20多個(gè)具有全球競爭力的創(chuàng)新藥研發(fā)管線，成功在美國納斯達(dá)克上市，目前正快速成長為覆蓋全產(chǎn)業(yè)鏈的綜合性全球生物制藥公司。
“當(dāng)時(shí)和現(xiàn)在截然不同，現(xiàn)在的政策、環(huán)境及文化更支持創(chuàng)新藥。”臧敬五博士回憶到。
而這種由仿制藥思維和格局向創(chuàng)新藥的轉(zhuǎn)變是漸進(jìn)而艱苦的。勁方醫(yī)藥董事長呂強(qiáng)博士于2017年聯(lián)合蘭炯博士創(chuàng)立勁方，致力于原創(chuàng)型“全球新”藥物開發(fā)，并擁有全球自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)。呂強(qiáng)博士擁有布蘭代斯大學(xué)博士學(xué)位，在美國塔夫茨大學(xué)完成博士后訓(xùn)練。其在海外工作期間曾任職于惠氏、諾華等大型跨國制藥企業(yè)；回國后，曾在藥明康德、揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)、譽(yù)衡藥業(yè)、基石藥業(yè)等多種類型制藥企業(yè)擔(dān)任高管，將包括PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑多個(gè)產(chǎn)品推至上市或后期臨床試驗(yàn)階段。
回顧多年前進(jìn)入本土制藥企業(yè)時(shí)的經(jīng)歷，呂強(qiáng)博士回憶道：“當(dāng)時(shí)許多人并不了解仿制藥與創(chuàng)新藥的差異，包括新藥研發(fā)的模式和周期，以及如何計(jì)算新藥研發(fā)的投資回報(bào)。所以我們當(dāng)時(shí)培養(yǎng)了很多早期的研發(fā)人才。“
據(jù)接替臧敬五博士的前葛蘭素史克高管利民博士介紹，之前中國的臨床和醫(yī)學(xué)專業(yè)知識(shí)也落后。例如，當(dāng)藥物開發(fā)人員想要了解神經(jīng)退行性疾病中未滿足的需求時(shí)，他們得到的往往是阿爾茨海默氏癥這一個(gè)簡單答案，而當(dāng)他在約翰霍普金斯大學(xué)時(shí)，他可以走在大街上，隨時(shí)隨地地向一位神經(jīng)學(xué)家同事詢問阿爾茨海默氏癥的亞型、每個(gè)亞型的基因聯(lián)系以及潛在的藥物靶點(diǎn)。當(dāng)時(shí)的中國沒有那么多臨床醫(yī)生參與這種研究，無法提供對(duì)突破至關(guān)重要的思想碰撞。
“每一個(gè)偉大的想法誕生之前，可能都有15、20、100個(gè)糟糕的想法行不通，”利民博士表示。他現(xiàn)在是自己的創(chuàng)業(yè)公司賽神醫(yī)藥（SciNeuro） 的首席執(zhí)行官。“或者，它們行不通是因?yàn)槟銢]有真正遇到合適的人，而合適的人才可以告訴你有辦法解決這個(gè)問題，即使你認(rèn)為沒有辦法做到。”
然而，迄今為止，對(duì)于希望從頭設(shè)計(jì)藥物并推進(jìn)至獲批的中國新藥公司來說，最大的挑戰(zhàn)仍然是監(jiān)管。
這可能就是為什么沒有一個(gè)人比2015年成為中國食品藥品監(jiān)督管理局局長的畢井泉先生，一位精通經(jīng)濟(jì)的技術(shù)官員，更有資格被推崇為中國生物制藥繁榮背后的功臣。三年之內(nèi)，在他的領(lǐng)導(dǎo)下，藥監(jiān)局清理了積壓的仿制藥申請(qǐng)， 實(shí)施了自我審查系統(tǒng)，迫使公司保證數(shù)據(jù)質(zhì)量，將IND審評(píng)的平均時(shí)間從幾年縮短到幾個(gè)月，并繼續(xù)大舉招聘以擴(kuò)大藥監(jiān)局團(tuán)隊(duì)。
隨著優(yōu)先審評(píng)和其它新措施的實(shí)施，以及隨著中國加入管理藥物開發(fā)和監(jiān)管規(guī)則的國際機(jī)構(gòu)ICH，整個(gè)監(jiān)管系統(tǒng)也變得更加透明。
“這就像一項(xiàng)體育運(yùn)動(dòng)，”利民博士表示。“如果沒有明確的規(guī)則，我為什么要參加呢？”
為了進(jìn)一步優(yōu)化這些運(yùn)動(dòng)的規(guī)則，中國首次全面審查國家醫(yī)保目錄。
“第一批新型抗腫瘤藥物于2017年底加入國家醫(yī)保目錄，”Hogg先生點(diǎn)評(píng)道。“突然之間，你有了赫賽汀、阿瓦斯汀、愛必妥、舒坦，這些靶向藥物突然出現(xiàn)在您的報(bào)銷清單上。”
如果影響還沒有立即顯現(xiàn)出來，那么在2018年就變得明顯了。當(dāng)時(shí)羅氏、阿斯利康和諾華等公司報(bào)告稱，盡管為了進(jìn)入醫(yī)保目錄，他們不得不大幅打折，但在中國的增長仍非常顯著。
同年，即2018年，香港證券交易所對(duì)其規(guī)則進(jìn)行了改革，允許未盈利的生物技術(shù)公司根據(jù)第18A章申請(qǐng) IPO，這為希望在公司開始實(shí)際銷售藥品之前收回資金的投資者們開辟了新的出口。
開創(chuàng)性的生物技術(shù)公司乘風(fēng)破浪，繼往開來。
百濟(jì)神州和和黃醫(yī)藥均于2016年在納斯達(dá)克上市，再鼎醫(yī)藥很快于2017年加入。它們不斷飆升的市值以及隨后在港交所的大規(guī)模二次上市向投資者發(fā)出了一個(gè)明確的信息，即他們將要贏利了。
來自美國或歐洲的候選藥物繼續(xù)提供有吸引力的機(jī)會(huì)，諸如聯(lián)拓生物和瓴路藥業(yè)的本土新公司仍在繼續(xù)如雨后春筍般誕生和茁壯成長，針對(duì)細(xì)分需求開發(fā)和商業(yè)化新藥。監(jiān)管改革和財(cái)務(wù)成功的推拉因素交織成一個(gè)不可抗拒的漩渦，將初創(chuàng)企業(yè)越來越深入地引入創(chuàng)新的浪潮中。
作為許可引進(jìn)的先驅(qū)，再鼎醫(yī)藥一直將內(nèi)部發(fā)現(xiàn)作為引進(jìn)外部資產(chǎn)的關(guān)鍵平衡點(diǎn)。同樣的，Blanchard博士領(lǐng)導(dǎo)的云頂新耀最近也建立了自己的研究團(tuán)隊(duì)，探索從抗體到RNA的更廣闊的賽道。
“我們想擁有全部。”他表示。
05 從信達(dá)到傳奇
從某種意義上說，信達(dá)生物完美地展示了過去十年中國生物技術(shù)的思維中發(fā)生的微妙而不間斷的轉(zhuǎn)變。
這家由俞德超博士于2011年創(chuàng)立的生物技術(shù)公司是一家集大成的公司。富達(dá)投資最初計(jì)劃將其打造成一家專門從事生物制劑的合同開發(fā)和制造組織（CDMO），當(dāng)禮來決定尋找一個(gè)能夠以全球質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可靠地生產(chǎn)生物制劑，并推進(jìn)其在中國的注冊(cè)工作的本地合作伙伴時(shí)，信達(dá)生物走進(jìn)了禮來亞洲基金的視野。
不過，在進(jìn)行投資后，禮來對(duì)與信達(dá)建立發(fā)現(xiàn)和開發(fā)合作伙伴關(guān)系產(chǎn)生了興趣。
“經(jīng)過大約兩年的努力，我們失去了動(dòng)力，”時(shí)任禮來公司BD總監(jiān)的Blake Salisbury先生回憶道。“那個(gè)時(shí)刻，信達(dá)提及他們有一個(gè)臨床前PD-1項(xiàng)目，雙方可以討論一下。”
后來，這款PD-1最終不僅成為雙方合作交易的中心，而且成為在中國獲得批準(zhǔn)的第二款PD-1新藥，并且經(jīng)過一番反復(fù)之后，成為禮來實(shí)現(xiàn)在美國調(diào)整藥品定價(jià)這一承諾的核心。
2016年左右，當(dāng)禮來重組其BD團(tuán)隊(duì)時(shí)，Salisbury先生最終獲得了一個(gè)作為禮來-信達(dá)合作的執(zhí)行者和完成者這一角色。兩年后，他步曾短暫擔(dān)任過信達(dá)生物CSO的美國同胞Kerry Blanchard博士的后塵，從禮來跳槽到信達(dá)生物。
“當(dāng)我來到信達(dá)時(shí)，公司對(duì)交付速度的專注給我留下深刻印象，幾乎是以不惜一切代價(jià)的速度。”
他澄清說，他的意思不是偷工減料或做草率、低質(zhì)量的工作。為了比其他人更快，信達(dá)的戰(zhàn)略是動(dòng)用飽和式資源——比其它公司在項(xiàng)目上投入更多的人。
“因?yàn)樗俣染褪撬幤贰！?/p>
隨著美國EQRx和跨國制藥巨擘諾華分別從基石藥業(yè)和百濟(jì)神州引進(jìn)在研候選藥物，快速追隨者策略（The fast follower approach）繼續(xù)在 PD-1/PD-L1 領(lǐng)域發(fā)揮作用。
但許可方向的真正逆轉(zhuǎn)發(fā)生在2017年。
當(dāng)時(shí)，來自中國的藥物不再僅僅是me-too級(jí)別的藥品，一家名為南京傳奇生物的不起眼的生物技術(shù)公司登上了ASCO的領(lǐng)獎(jiǎng)臺(tái)。
南京傳奇生物的聯(lián)合創(chuàng)始人、首席科學(xué)官范曉虎博士走上臺(tái)，展示了他們公司研發(fā)的BCMA CAR-T試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，顯示多發(fā)性骨髓瘤患者的總體反應(yīng)率為100%，這一結(jié)果令人瞠目結(jié)舌，驚艷了全場，成為當(dāng)年ASCO大會(huì)的一匹“黑馬”。
觀眾席中有全球制藥巨頭的血液腫瘤臨床開發(fā)負(fù)責(zé)人。他走到范曉虎博士面前，提出了潛在合作的可能性，因?yàn)樵撍幤笤诠撬枇龇矫鎿碛袕?qiáng)大的專業(yè)知識(shí)。在初次會(huì)議后不到六個(gè)月，這家制藥巨頭宣布將預(yù)付3.5億美元來獲得現(xiàn)在的這款名為“cilta-cel”的產(chǎn)品。
“我做了很多藥品合作交易，在我做過的所有藥品中，我做過的所有交易中，這是我遇到的阻力最大的一個(gè)。”跨國藥企負(fù)責(zé)人感嘆道。
公司內(nèi)部和行業(yè)同行都充滿了懷疑。正如范曉虎博士后來向Endpoints透露的那樣，一個(gè)質(zhì)疑就是，你怎么能相信來自一個(gè)甚至沒有網(wǎng)站的無名公司的數(shù)據(jù)？如果他們編造數(shù)據(jù)怎么辦？鑒于中國的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)較低，這些患者的病情會(huì)不會(huì)更輕，從而更容易治療？在美國有很多高質(zhì)量的公司可以合作的時(shí)候，吉利德和Kite，新基和Juno，為什么會(huì)選擇這個(gè)？
還有一個(gè)簡單粗暴的評(píng)論：跨國藥企沒有做盡職調(diào)查。
最終達(dá)成交易的要素是該跨國藥企的團(tuán)隊(duì)多次前往中國，訪問了臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，梳理了方方面面的數(shù)據(jù)，與傳奇生團(tuán)隊(duì)會(huì)面，親自聽取了范曉虎博士詳細(xì)展示公司醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)對(duì)其BCMA CAR-T所做的多種試驗(yàn)，最終梳理出的最佳劑量和方案。
對(duì)傳奇生物而言，與MNC的合作不僅僅是將其療法帶到中國之外。首席執(zhí)行官和首席財(cái)務(wù)官黃穎博士表示，除了確認(rèn)該藥物在美國的臨床療效外，該合作的最大成就之一是在MNC的幫助下在中國建立了GMP級(jí)生產(chǎn)設(shè)施。
“這不僅僅是設(shè)施本身，因?yàn)镚MP不僅與您擁有的設(shè)備有關(guān)，還與您的思維模式和進(jìn)行制造的方式有關(guān)。因此，我們需要合作伙伴在培訓(xùn)我們的生產(chǎn)人員方面提供幫助。”
天境生物創(chuàng)始人、董事長臧敬五博士同樣指出，除了1.8億美元的巨額首付款外，艾伯維在抗體生產(chǎn)方面多年的經(jīng)驗(yàn)是雙方就CD47達(dá)成合作的關(guān)鍵吸引力。
傳奇生物的cilta-cel和天境生物的lemzoparlimab都被定位為同類最優(yōu)的候選藥物，可以幫助他們的跨國藥企合作伙伴對(duì)抗來自美國本土的競爭對(duì)手，比如百時(shí)美施貴寶、吉利德、輝瑞等一眾實(shí)力雄厚的知名跨國藥企。
榮昌生物和Seagen也喜結(jié)藥緣，他們簽署了一項(xiàng)26億美元的合作，Seagen從榮昌生物引進(jìn)了一款靶向HER2的ADC新藥。
