隨著新藥研發(fā)企業(yè)的臨床策略逐步與后ICH時(shí)代國際標(biāo)準(zhǔn)接軌，通過創(chuàng)新的臨床研究設(shè)計(jì)提升藥物開發(fā)的整體成功率，對(duì)于未來5-10年中國創(chuàng)新藥成熟、發(fā)展至關(guān)重要。
如何選擇平衡的生物標(biāo)志物策略、執(zhí)行精準(zhǔn)的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)方案，讓創(chuàng)新型臨床開發(fā)不斷拓展中國速度與特色？來自權(quán)威臨床研究中心的醫(yī)院專家與不同制藥企業(yè)的首席醫(yī)學(xué)官們于12月9日聚首SDDA第25期論壇，結(jié)合一線臨床與研發(fā)經(jīng)歷，探討如何讓優(yōu)秀、新穎的臨床開發(fā)策略加速新藥研發(fā)進(jìn)程。
由立迪生物董事長聞丹憶博士帶領(lǐng)的醫(yī)生團(tuán)隊(duì) （紅隊(duì)）與由勁方醫(yī)藥董事長呂強(qiáng)博士帶領(lǐng)的藥企CMO 團(tuán)隊(duì) （藍(lán)隊(duì)），就臨床試驗(yàn)中的生物標(biāo)志物策略開展了一場別開生面的熱烈討論。
眾里尋他千百度：臨床獲益最大的生物標(biāo)志物
作為判斷健康狀況、疾病進(jìn)展、治療反應(yīng)的生物指標(biāo)，生物標(biāo)志物研究貫穿早期分子病理研究、藥物靶點(diǎn)選擇、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究、臨床設(shè)計(jì)方案。早在2016年，F(xiàn)DA便明確轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)及新藥研發(fā)與生物標(biāo)志物、臨床替代終點(diǎn)等工具的層次關(guān)系和相關(guān)性。所以在療效和副反應(yīng)之間，如何尋找令患者臨床獲益最大的生物標(biāo)志物、顯示其與真實(shí)世界臨床終點(diǎn)之間的明確關(guān)聯(lián)，成為未來臨床開發(fā)方案的重要元素。
會(huì)議以紅隊(duì)醫(yī)療專家的“醫(yī)生說”揭開了序幕。來自復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的張劍教授主張以適應(yīng)性設(shè)計(jì)、貝葉斯統(tǒng)計(jì)模式以及免疫組化分型等最新工具，提升獨(dú)立臨床研究（investigator-initiated clinical trial, IIT）水準(zhǔn)以及發(fā)現(xiàn)突破性療效的幾率；他以兩項(xiàng)乳腺癌患者多藥聯(lián)用策略的國際多中心臨床研究（I-SYP2及FUTURE研究）為例，闡述了通過pCR（pathologic complete response，病理完全緩解）以及多個(gè)通路、基因突變?yōu)樘娲R床終點(diǎn)的成功操作。
來自上海肺科醫(yī)院的蘇春霞教授則以EGFR突變肺癌患者為對(duì)象，在一項(xiàng)獨(dú)立研究中記錄患者多種生理指標(biāo)、生活習(xí)慣以及腫瘤微環(huán)境異質(zhì)性，分析患者服用多代酪氨酸激酶抑制劑分子水平的反應(yīng)變化，并不斷優(yōu)化入組標(biāo)準(zhǔn)和個(gè)體化治療方案，探索更佳的單藥方案、小分子&PD-1抑制劑聯(lián)用方案。
來自中山醫(yī)院腫瘤科的劉天舒教授介紹了國際上受重視程度不斷提升的平臺(tái)研究（platform trial），其中結(jié)合了籃式、傘式研究方法，即建立長期研究單個(gè)疾病的多種靶向療法，并允許決策算法作為進(jìn)入或離開平臺(tái)的依據(jù)。通過精準(zhǔn)檢測和治療手段，平臺(tái)型研究可以不斷尋找全新的生物標(biāo)志物以及適合用藥，提升臨床資源的使用效率、減少篩選失敗率并縮短病人入組時(shí)間，在監(jiān)管層面也有望通過統(tǒng)一的數(shù)據(jù)管理和試驗(yàn)操作標(biāo)準(zhǔn)簡化審批流程。
前景可期蜀道難？平臺(tái)式臨床研究面面觀
先進(jìn)的獨(dú)立臨床研究及平臺(tái)式研究顯然有望減少同質(zhì)化臨床設(shè)計(jì)、整合紛繁復(fù)雜的靶點(diǎn)探索，但如何利用有限的臨床研究資源探索最為科學(xué)的生物標(biāo)志物，尋找最契合各研究設(shè)計(jì)的新藥進(jìn)行單藥和聯(lián)用療法試驗(yàn)，并隨著多類型籃式、傘式研究單元不斷調(diào)整適應(yīng)性研究設(shè)計(jì)方案，顯然是橫亙在臨床醫(yī)生與制藥企業(yè)面前的巨大挑戰(zhàn)。
在中國的監(jiān)管環(huán)境下，做創(chuàng)新藥研發(fā)的藥企又如何看待新藥研發(fā)中的 Biomarker 戰(zhàn)略呢？藍(lán)隊(duì)的CMO們發(fā)表了自己的觀點(diǎn)。英派藥業(yè)首席醫(yī)學(xué)官謝志逸博士表示，目前全球范圍內(nèi)落地執(zhí)行的傘式研究仍然數(shù)目有限，在傘式基礎(chǔ)上拓展的平臺(tái)型試驗(yàn)會(huì)面臨更高的門檻，因此對(duì)于創(chuàng)新藥企業(yè)而言，鎖定合適的人群和生物標(biāo)志物是重中之重。
另外兩位出席論壇的醫(yī)學(xué)官則分析了開展平臺(tái)研究的具體挑戰(zhàn)。勁方醫(yī)藥首席醫(yī)學(xué)官汪裕博士曾領(lǐng)導(dǎo)過跨國企業(yè)主導(dǎo)、與平臺(tái)研究類似的肺癌cluster臨床研究，他認(rèn)為多數(shù)創(chuàng)新藥企業(yè)旗下的成藥品種有限，平臺(tái)研究中多個(gè)在研產(chǎn)品的多臂試驗(yàn)需要獲得多個(gè)臨床試驗(yàn)許可，且此類研究對(duì)病人腫瘤組織標(biāo)本量需求較大，因此創(chuàng)新藥企業(yè)應(yīng)結(jié)合自身研發(fā)管線及具體情況，合理利用現(xiàn)有資源探索試驗(yàn)方案并提升成功率。上藥集團(tuán)首席醫(yī)學(xué)官于順江博士則表示，通過外周組織、血液檢測找到不同的生物標(biāo)志物，通過一個(gè)完整的大型試驗(yàn)一次性解決眾多研究問題，在高效設(shè)計(jì)的同時(shí)也會(huì)對(duì)成本控制和監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)帶來一定挑戰(zhàn)；傳統(tǒng)的籃式設(shè)計(jì)只要求一個(gè)主導(dǎo)疾病研究達(dá)到監(jiān)管方要求，但平臺(tái)式設(shè)計(jì)可能影響監(jiān)管方評(píng)價(jià)主導(dǎo)疾病之外的其他適應(yīng)癥探索。
IIT+IST并行互補(bǔ)，生態(tài)圈多方打造臨床創(chuàng)新閉環(huán)
獨(dú)立臨床研究（IIT）多數(shù)由醫(yī)療機(jī)構(gòu)的臨床醫(yī)生團(tuán)隊(duì)發(fā)起，研究范圍通常是制藥企業(yè)申辦的臨床研究（industry-sponsored clinical trial, IST）未涉及的領(lǐng)域，例如罕見病研究、診斷或治療手段比較、上市藥物新用途等。三位藥企醫(yī)學(xué)官表示，獨(dú)立臨床研究有利于平臺(tái)式研究、國際多中心臨床試驗(yàn)的開展，也可以與藥企申辦的試驗(yàn)并行互補(bǔ)、推進(jìn)藥物研究的深度和廣度，以精準(zhǔn)數(shù)據(jù)為循證醫(yī)學(xué)提供依據(jù)；但相對(duì)而言國內(nèi)的獨(dú)立臨床研究發(fā)展還在起步階段，種類的豐度與試驗(yàn)帶來新藥突破的成功率都有很大提升空間。
三位來自醫(yī)療機(jī)構(gòu)的臨床專家則梳理了開展相關(guān)研究的挑戰(zhàn)，機(jī)構(gòu)在研究人員培養(yǎng)、管理體系建設(shè)、經(jīng)費(fèi)與成本控制、數(shù)據(jù)嚴(yán)謹(jǐn)和患者安全風(fēng)險(xiǎn)把控等方面，都需要更多制度完善。他們表示在創(chuàng)新藥研發(fā)蓬勃發(fā)展的時(shí)代，也希望通過獨(dú)立臨床研究抓住時(shí)代的機(jī)遇，在對(duì)藥物毒性、安全性全面理解的前提下，開展創(chuàng)新適應(yīng)癥探索，幫助產(chǎn)業(yè)界規(guī)范臨床設(shè)計(jì)體系，為制藥企業(yè)推進(jìn)試驗(yàn)進(jìn)度和產(chǎn)品上市規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)。
論壇現(xiàn)場數(shù)百位觀眾齊聚一堂，其中來自學(xué)術(shù)界、投資界、法律界的專業(yè)人士也就未來臨床開發(fā)策略的發(fā)展各抒己見。弘暉資本首席執(zhí)行官王暉表示，生物標(biāo)志物驅(qū)動(dòng)的臨床開發(fā)戰(zhàn)略未來還需要更多來自監(jiān)管層面的包容、臨床申辦方的從容、產(chǎn)業(yè)界對(duì)臨床研究的重視、以及資本市場對(duì)制藥企業(yè)創(chuàng)新的支持。在場的生物學(xué)家提出要在人體復(fù)雜生理系統(tǒng)中，判斷各種生物標(biāo)志物、靶標(biāo)與藥物之間的復(fù)雜構(gòu)效關(guān)系，需要臨床研究機(jī)構(gòu)、制藥企業(yè)與學(xué)術(shù)界攜手探索量化統(tǒng)計(jì)、多組學(xué)整合模型以及免疫組化之間的閉環(huán)；產(chǎn)業(yè)界經(jīng)驗(yàn)豐富的律師還建議研究機(jī)構(gòu)與藥企重視相關(guān)法規(guī)以及權(quán)責(zé)劃分，保證合作項(xiàng)目的合規(guī)、有序推進(jìn)。
本世紀(jì)以來，中國經(jīng)歷了數(shù)次創(chuàng)新藥研發(fā)和審評(píng)、審批的浪潮，我們期待產(chǎn)業(yè)界的生態(tài)圈群策群力，讓新藥賽道不斷延展，讓新穎、原創(chuàng)的臨床設(shè)計(jì)幫助制藥企業(yè)出奇制勝，開拓藥物開發(fā)的新干線！
