KRAS的成藥之旅充滿波折。
1982年，RAS被Weinberg等實驗室發(fā)現(xiàn)，成為首個被發(fā)現(xiàn)的人類原癌基因。之后KRAS和NRAS等亞型也陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)。KRAS是RAS基因家族最常見的亞型，全球大約有50%的結(jié)直腸癌患者、30%的非小細胞肺癌患者及近90%的胰腺癌患者謝攜帶有KRAS突變，但是在長達40年的時間里科學家們都未能成功開發(fā)出直接針對KRAS并抑制其異常功能的藥物，以至于KRAS曾經(jīng)被認為是“不可成藥”靶點。
直到2013年Kevan Shokat團隊提出了一種共價靶向KRAS G12C的藥物設計策略后，才算打開了KRAS的成藥之門。2018年，Wellspring在Cell上發(fā)表了KRAS G12C抑制劑ARS-1620的臨床前數(shù)據(jù)，引發(fā)了第一波大范圍的KRAS熱潮。國內(nèi)外藥企迅速跟進，2018年-2020年國內(nèi)關(guān)于KRAS的專利申請有一兩百篇，上百個公司關(guān)注和扎堆布局KRAS，火熱程度堪比當年的PD-1。
國外的安進和Mirati Therapeutics不止是申請專利，還成為KRAS藥物臨床開發(fā)的領(lǐng)頭羊，其一舉一動都受到產(chǎn)業(yè)和投資界的關(guān)注。2021年，通過加速批準路徑，安進拔得頭籌，sotorasib成為首個上市的KRAS G12C抑制劑。
然而，承載著重磅炸彈藥物預期的sotorasib卻在市場上觸礁了，上市后的銷售業(yè)績并不理想，被BMS收購的adagrasib同樣也不盡如人意。2023年，兩款藥物的銷售額總和不到4億美元。
但略顯意外的是，KRAS的熱度似乎并未受到商業(yè)化成績不佳的影響。根據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)庫，在腫瘤領(lǐng)域小分子新藥的開發(fā)中，RAS家族靶點的熱度居全球第4。從2022年開始，國際前沿學術(shù)會議AACR上KRAS的壁報前圍滿了人，ASCO也為KRAS開了專場。大型MNC也都在緊盯著這個領(lǐng)域，它們的BD團隊對KRAS的進展非常關(guān)注。
“我們始終認為KRAS G12C抑制劑的商業(yè)化潛力還未釋放。” 加科思董事長兼首席執(zhí)行官王印祥接受醫(yī)藥魔方記者采訪時表示。業(yè)內(nèi)人士也普遍認為，已上市的兩個KRAS抑制劑并不能代表這類藥物的銷售上限，目前KRAS藥物分子本身還有很大的可改進空間，這將極大釋放KRAS的商業(yè)化潛力。
國內(nèi)KRAS賽道的角逐也來到一個重要關(guān)口。勁方醫(yī)藥/信達生物的氟澤雷塞、益方生物/正大天晴的格舒瑞昔、加科思的戈來雷塞都已申報上市，首款國產(chǎn)KRAS G12C抑制劑有望在今年下半年獲批。
各家公司在推進KRAS藥物開發(fā)上的時間線“咬”得很緊。相比經(jīng)歷過PD-1藥物洗禮的第一代Biotech，這些做KRAS的新生代Biotech的生存邏輯已經(jīng)發(fā)生變化，市場要求Biotech做出成功的產(chǎn)品或者數(shù)據(jù)后，才有持續(xù)融資機會或者實現(xiàn)BD授權(quán)的可能。在Biotech普遍焦慮現(xiàn)金流的當下，這迫使它們回歸到產(chǎn)品本身。
“只要KRAS抑制劑的治療窗口還在，只要它能顯著提升患者的臨床應答和生存時間，大家就有希望把市場找回來。”勁方醫(yī)藥研發(fā)副總裁周福生對醫(yī)藥魔方表示。
在KRAS賽道，中場戰(zhàn)事已經(jīng)打響，未來不只是KRAS本身的競爭，也是海內(nèi)外臨床、合作方式、產(chǎn)品線設計、上市時間的競爭，誰先找到KRAS的出口，誰就能先找回市場。
沒賣好的KRAS G12C：為什么？怎么辦？
醫(yī)藥魔方采訪多家Biotech后發(fā)現(xiàn)，業(yè)內(nèi)普遍認為已上市的兩款KRAS G12C抑制劑的銷售表現(xiàn)并不能代表整個市場的前景。
KRAS G12C抑制劑瞄準的最大市場是非小細胞肺癌（NSCLC）。在NSCLC中，KRAS G12C的突變率約為13%[1]。周福生用ALK抑制劑類比解釋這組數(shù)據(jù)的潛力。ALK抑制劑的主要適應癥也為NSCLC，ALK突變在NSCLC人群中的占比約3-5%[2]，但最暢銷的ALK抑制劑即阿來替尼2023年銷售額已達15.02億瑞士法郎（約合16.79億美元）
至于KRAS G12C抑制劑銷售低于預期的原因，幾位Biotech高管都提到兩個關(guān)鍵因素：現(xiàn)有藥物的療效與安全性欠佳。
Sotorasib與adagrasib單藥注冊性研究顯示，其二線治療NSCLC的客觀緩解率（ORR）在40%上下,中位PFS約為5-6個月；而ALK和EGFR等靶向抑制劑的ORR可達70%以上，PFS超12個月；安全性問題則主要與肝毒性相關(guān)。
此外，F(xiàn)DA對KRAS抑制劑從“加速批準”轉(zhuǎn)為“完全批準”的謹慎態(tài)度也一定程度影響了目前兩款已上市KRAS新藥的銷量。此前，F(xiàn)DA曾拒絕sotorasib的完全批準申請。今年，Adagrasib也在尋求FDA的完全獲批。雖然它在確證性KRYSTAL-12研究中達到了主要終點，但無進展生存期僅增加1.65個月的獲益使其完全獲批的前景還是有不確定性。
“Sotorasib沒有轉(zhuǎn)成完全獲批的原因不只是藥效問題，也包括臨床設計和執(zhí)行的問題，導致FDA不支持其主要終點的可靠性。”一位業(yè)內(nèi)人士表示。目前，國內(nèi)做KRAS第二代抑制劑的目的是解決新靶點的安全性、響應率不高和PFS不夠長的問題。
大部分KRAS抑制劑研發(fā)公司的研發(fā)布局都有著共通之處，首發(fā)適應癥都落在了二線NSCLC上，這是一個相對穩(wěn)妥的選擇。它們下一步進攻的方向也很明確，往患者人群更廣泛的前線遷移。
聯(lián)用是一個優(yōu)選的進攻策略。目前KRAS G12C突變NSCLC患者的一線治療方案以免疫檢查點抑制劑（IO）加化療的聯(lián)用為主。KRAS G12C抑制劑想要解鎖一線治療場景，就必須展現(xiàn)出較現(xiàn)有療法更優(yōu)的療效，而這一點有可能通過聯(lián)合用藥實現(xiàn)。不過，具體選擇何種組合方式，每家公司有自己的打法。
在一線聯(lián)用的探索上，可供搭配的組合很多，大致上可分為三種類別。其一，與化療聯(lián)合。Sotorasib率先試水。從I期CodeBreaK 101研究的最新反饋來看，接受sotorasib聯(lián)合卡鉑和培美曲塞一線治療的患者的ORR為65%（n=34），似乎帶來了一定的獲益增量。進一步的療效驗證將由III期CodeBreaK 202研究給出。
其二，與PD-1單抗聯(lián)合。Adagrasib、olomorasib和MK-1084等啟動了相關(guān)III期試驗，而且目標人群都針對PD-L1表達≥50%的患者。“這部分患者本身對單藥的PD-1響應就不錯，用藥周期比較長，和對照組相比有一定優(yōu)勢。”王印祥表示。
不同KRAS G12C抑制劑聯(lián)合K藥一線治療NSCLC皆取得了不錯的療效。Adagrasib、olomorasib和MK-1084的ORR（患者基線不同）分別為63%（n=51）、78%（n=9）、71%（n= 21）。
Olomorasib和divarasib還在嘗試將化療與PD-1共同納入一線聯(lián)合方案。在后期臨床數(shù)據(jù)揭曉之前，很難可判斷其應用前景如何，但有一點是肯定的，用藥可負擔性已顯劣勢。此外，在與免疫療法聯(lián)用時，需要注意疊加肝毒性的風險, sotorasib曾因此栽了跟頭。
第三種方向則涵蓋與各類新藥的聯(lián)用，其組合邏輯是聯(lián)動RAS通路的上下游以實現(xiàn)協(xié)同增效。由于上下游調(diào)控網(wǎng)絡十分復雜，各家的解題思路不盡相同。
勁方目前正在探索氟澤雷塞與EGFR抑制劑西妥昔單抗的聯(lián)用，這項一線NSCLC歐洲多中心研究的II期初步數(shù)據(jù)顯示其ORR達81.8%（n=33），其中腦轉(zhuǎn)移患者（占比32.5%）ORR為70%。西妥昔單抗由默克開發(fā)，2022年勁方醫(yī)藥與默克達成這項歐洲多中心臨床研究和供藥合作協(xié)議。
加科思則充分放大內(nèi)部資源的價值，戈來雷塞聯(lián)合SHP2抑制劑JAB-3312的III期頭對頭研究（NCT06416410）已經(jīng)啟動，并預計于2026年底初步完成。在非鱗狀NSCLC的一線治療中，加科思的聯(lián)合療法與替雷利珠單抗+化療的組合將展開正面交鋒。已有數(shù)據(jù)初步證明了該聯(lián)合療法的潛力，最優(yōu)劑量下（800mg 戈來雷塞+2mg JAB-3312）的ORR為77.4%。
誠然，KRAS G12C+SHP2是一個值得探索的聯(lián)合方向，但其中SHP2抑制劑的開發(fā)也頗具難度。包括羅氏、艾伯維和賽諾菲幾家制藥巨頭均以合作的方式快速切入了該賽道，最終鎩羽而歸；諾華自研的batoprotafib也消失在了最新的管線圖中。
益方生物為格舒瑞昔設計了雙口服去化療治療方案，其與應世生物的首創(chuàng)FAK抑制劑ifebemtinib一線聯(lián)合治療NSCLC的ORR達到90.3%（n=31）。不斷刷新的療效記錄為KRAS G12C療法沖刺前線創(chuàng)造了更多的可能性，這也是市場空間擴張的內(nèi)生驅(qū)動力。
出海：KRAS玩家的應有之義
在臨床獲益不夠突出的前提條件下，高昂的藥價或使兩款已上市的KRAS G12C抑制劑成為了一種“低性價比”的治療選擇。“在美國，KRAS G12C抑制劑的年治療費用大約20萬美金，而化療的費用大約為4萬美金一年。”
這也讓后來者窺見了屬于他們的機會。既然先行者還未建立牢固的產(chǎn)品防線，那么后來者后發(fā)先至也未必沒有可能。國內(nèi)市場更是未經(jīng)開墾，勁方醫(yī)藥/信達生物的氟澤雷塞、益方生物/正大天晴的格舒瑞昔和加科思的戈來雷塞都已蓄勢待發(fā)。
然而，國內(nèi)現(xiàn)有的存量市場無法承載所有的商業(yè)預期，如何更快打開增量市場將成為競爭制勝點。“對于靶向藥，真正的商業(yè)化潛力在于成為全球一線用藥。”王印祥提到了兩個關(guān)鍵詞，“全球”和“一線”。
新藥在國內(nèi)外動輒十倍、數(shù)十倍的定價差，讓國內(nèi)的Biotech看到了可觀的利潤空間。折射到臨床布局中就產(chǎn)生了一個現(xiàn)象趨勢——國內(nèi)藥企開展海外臨床試驗的操作越來越常見了。但對于KRAS靶點的Biotech來說，原本做得就是FIC，一開始就做海外臨床不是追隨風潮，而是提前考量的應有之義。
今年4月，氟澤雷塞治療結(jié)直腸癌的國際注冊性III期臨床申請已獲FDA批準；加科思在2021年啟動了戈來雷塞的海外I/II期研究（NCT05002270）；益方生物也布局了3項國際多中心臨床試驗。對于想要借船出海的企業(yè)而言，海外臨床數(shù)據(jù)將是有力的“敲門磚”。
2022年勁方醫(yī)藥與默克的歐洲多中心臨床研究和供藥合作協(xié)議，對勁方的海外臨床布局至關(guān)重要。“在這項一線聯(lián)合療法研究中，勁方經(jīng)歷了與跨國企業(yè)、肺癌專家Rafael Rosell教授等歐洲研究者、以及海外監(jiān)管的深入溝通配合，也顯示了他們對中國創(chuàng)新藥前景的認可；另一方面，這項歐洲多中心研究也是氟澤雷塞國際化開發(fā)的重要一棒，II期數(shù)據(jù)初步驗證了這項大、小分子的聯(lián)用方案的療效和安全性。”
征戰(zhàn)“全球”策略的正確性還在于，KRAS G12C突變存在種族差異。就NSCLC領(lǐng)域，中國患者攜帶KRAS G12C突變的比例約3-4%[3,4]，國外為10-13%[5]。
毫無疑問，國外市場的規(guī)模更大，但國內(nèi)企業(yè)也需要做好心理準備去接受更嚴峻的考驗，包括來自制藥巨頭的威壓。默沙東的MK-1084、禮來的olomorasib以及羅氏的divarasib均已進入III期臨床階段。
下一個賽點：KRAS G12D
事實上，業(yè)界對于KRAS靶點的開發(fā)僅是冰山一角，如今只有針對KRAS G12C這一亞型的抑制劑成功撞線。G12C亞型在所有KRAS突變中占比（21%）并不是最大的，還有更為普遍的G12D（35%）和G12V（29%）突變[6]，對應選擇性抑制劑的開發(fā)或?qū)⑶藙痈蟮氖袌觥?/p>
G12D是很多藥企錨定布局的一個大熱方向,BMS、恒瑞和勁方等沖刺在前。目前，全球KRAS G12D管線已達93項，然而圍繞該靶點達成的BD交易僅有3項，說明能夠引起交易興趣的優(yōu)質(zhì)KRAS G12D資產(chǎn)還是比較稀缺。
不過，有2款國產(chǎn)KRAS G12D抑制劑已經(jīng)開始嶄露頭角，在臨床前階段就吸引了海外玩家的投注。2023年8月，勁方醫(yī)藥與Verastem Oncology合作開發(fā)包括G12D抑制劑GFH375在內(nèi)的3款RAS通路靶向藥，協(xié)議總額超過6.25億美元；同年11月，祐森健恒與阿斯利康就KRAS G12D抑制劑UA022達成超4億美元合作。
G12D與G12C之間，其實僅是同一個密碼子上氨基酸突變種類差別，前者為天冬氨酸，后者為半胱氨酸。因此，“有了G12C打基礎(chǔ)后，再來做G12D就順理成章了。”周福生告訴我們，過往KRAS G12C抑制劑開發(fā)，為勁方醫(yī)藥系統(tǒng)性地開發(fā)更多RAS靶向療法提供了經(jīng)驗借鑒。
也正是一個氨基酸殘基的不同，導致G12D缺少了G12C的共價作用錨點，又衍生出一個親和力不足的問題。勁方醫(yī)藥進行系列結(jié)構(gòu)優(yōu)化，將其非共價KRAS G12D抑制劑的親和力從微摩爾級提高到納摩爾級別。
此外，GFH375和MRTX1133等KRAS G12D抑制劑的差異化之處還在于，它們對活化（ON）和失活（OFF）狀態(tài)的KRAS G12D突變蛋白都有作用。這與多數(shù)KRAS G12C抑制劑僅作用于失活狀態(tài)不同。
KRAS生物學機制的復雜性，極大地影響了不同突變位點抑制劑的開發(fā)策略。KRAS蛋白在結(jié)合GTP的激活狀態(tài)與結(jié)合GDP的失活狀態(tài)之間循環(huán)轉(zhuǎn)換。其中對于KRAS G12C蛋白，單單鎖定失活態(tài)就可抑制靶點活性；而由于G12D蛋白更多處于激活狀態(tài)，同時抑制活化和失活態(tài)無疑能提高抑制效率。
在適應癥定位上，KRAS G12D抑制劑與KRAS G12C抑制劑也不重疊。鑒于KRAS G12D突變最常見于胰腺癌（約40%）[7]，前者有潛力治療胰腺癌，后者的首要適應癥還在NSCLC。也有部分玩家大膽嘗試將KRAS G12C抑制劑用于胰腺癌，加科思的戈來雷塞二線及以上治療KRAS G12C突變胰腺癌的ORR為41.9%（n=31）。
泛抑制劑也吹響了進擊胰腺癌領(lǐng)域的號角。今年7月，Revolution Medicines的 Pan-RAS(ON)抑制劑RMC-6236公布了令人振奮的I期數(shù)據(jù)，單藥二線治療KRAS G12X突變胰腺導管癌（PDAC）患者的ORR為27%，疾病控制率達87%。相比之下，目前臨床上治療二線胰腺癌的標準療法即化療的平均ORR約為9%。
胰腺癌領(lǐng)域存在的未滿足需求巨大，一方面，胰腺癌異常兇險，因其癥狀隱匿、惡性程度高、致死率高，也被稱為“癌中之王”。另一方面，針對胰腺癌的治療手段十分有限，以化療為主，缺乏有效的靶向或免疫療法。
胰腺癌領(lǐng)域的高需求也折射出超高的新藥研發(fā)風險，不少免疫檢查點抑制劑在相關(guān)I、II期試驗中即宣告失敗[8]。盡管從機制上來看KRAS療法適用于胰腺癌，但仍有很多現(xiàn)實問題橫亙在企業(yè)面前。比如，胰腺癌患者的基線狀況較差，推進臨床試驗過程中可能會出現(xiàn)患者脫離的情況，企業(yè)需要想出一個兩全之策來保證臨床試驗的可行性和可持續(xù)性，同時還要平衡好開發(fā)的速度和規(guī)模。
泛抑制劑將成終結(jié)者？
不管是G12C還是G12D項目，本質(zhì)上都是聚焦于KRAS突變亞型精準靶向，而Pan-(K)RAS抑制劑則代表了另一種開發(fā)思路，可以覆蓋更多突變類型，也有希望更深入地克服耐藥問題。
理論上，Pan-(K)RAS抑制劑覆蓋的潛在患者群體更大，自然而然背后的市場空間也更大。而且，似乎各類選擇性KRAS抑制劑瞄準的適應人群，也在這些泛抑制劑的聚集范圍內(nèi)。那么，泛KRAS抑制劑是否就可以取代選擇性抑制劑的地位？
答案藏在一些有趣的現(xiàn)象中。大部分布局KRAS靶點的企業(yè)多是做兩手準備，選擇性抑制劑和泛抑制劑雙管齊下，包括Revolution Medicines、Quanta Therapeutics、勁方和加科思等代表性玩家。
圍繞KRAS靶點進行體系化布局的底層邏輯支撐是，選擇性抑制劑和泛抑制劑具有不同優(yōu)勢，實則形成了互補共存的關(guān)系。王印祥點出：“選擇性抑制劑邏輯上會有更好的安全性，尤其對于KRAS野生型抑制導致的毒性會有更好的安全窗；另外，選擇性抑制劑只針對一種突變，分子活性可以做的更高，臨床劑量可能更低。”對于醫(yī)生和患者來說，多一種治療選擇，百利無一害。
回到泛抑制劑的開發(fā)上，RAS蛋白有KRAS、HRAS、NRAS三個家族成員，究竟選擇靶向KRAS還是所有RAS蛋白亦是一個值得探討的問題。加科思和勁方作出了不同的抉擇。前者的Pan-KRAS抑制劑JAB-23E73已申報臨床，后者的Pan-RAS(ON)抑制劑GFH547也浮出了水面。
目前的研究為這兩種決策都提供了一些依據(jù)。有研究認為，HRAS和NRAS在KRAS驅(qū)動的腫瘤中扮演著關(guān)鍵的抑制作用[9]，而且在動物模型中同時敲除KRAS、HRAS和NRAS是致命的[10]；另有研究證實，NRAS或HRAS的代償性激活會介導KRAS抑制劑產(chǎn)生獲得性耐藥[11]，從這一角度而言，Pan-RAS抑制劑也可能展現(xiàn)更好的療效。
新藥開發(fā)的一大關(guān)鍵挑戰(zhàn)就是如何平衡療效與安全性，哪一方面存在缺陷都可能摧毀藥物的競爭力。“對于選擇性抑制劑和泛抑制劑兩種開發(fā)策略，我們還需要更多分子發(fā)現(xiàn)與藥理結(jié)合、以及轉(zhuǎn)化研究和臨床開發(fā)的創(chuàng)新，才能得出新分子在療效、安全性、耐藥性等層面的答案。比如，安全性曾是我們當時立項（Pan-RAS抑制劑）最重要的綜合評估因素之一。”周福生坦言，盡管如此，PAN-RAS依然被很多藥企看作下一個錨點，因為一旦PAN-RAS開發(fā)成功，獲益遠遠大于風險。
泛RAS抑制劑RMC-6236初步的臨床數(shù)據(jù)給勁方打了一劑強心針。I期研究（NCT05379985）顯示，RMC-6236的安全性可控，最常見的不良反應為皮疹，沒有觀察到肝毒性風險升高的信號。
“有時候，臨床前的證據(jù)和臨床觀察不是一一對應的。”周福生解釋道，與臨床前整體敲除的機制不完全等同，RMC-6236和GFH547采用了分子膠的作用形式，相當于把兩個蛋白分子粘住了，本質(zhì)上只是抑制了活化狀態(tài)RAS發(fā)揮作用，但蛋白還在。”
結(jié)語
以G12C為起點，KRAS賽道的新藥開發(fā)故事才剛開了一個頭。從G12C到G12D，再到Pan-KRAS，甚至是Pan-RAS，圍繞KRAS深耕的開發(fā)方向越來越多元。對于研發(fā)RAS的企業(yè)來說，這樣豐富的開發(fā)思路也讓產(chǎn)品線協(xié)同有更多的戰(zhàn)略空間。
與此同時，國內(nèi)開發(fā)KRAS的代表性Biotech們越來越像國外Biotech的打法，聚焦一個靶點深耕，臨床盡量海外海內(nèi)都做，能合作盡量合作，不把產(chǎn)品捂手里。不管選擇何種方向，前路或許都不會平坦，但相信一定有玩家能夠找到最終出口。
[1] Hong DS, Fakih MG, Strickler JH, et al. KRAS G12C Inhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors[J]. N Engl J Med, 2020, 383(13):1207-1217.
[2] Valeria Cognigni, Federica Pecci, Alessio Lupi, et al. The Landscape of ALK-Rearranged Non-Small Cell Lung Cancer: A Comprehensive Review of Clinicopathologic, Genomic Characteristics, and Therapeutic Perspectives[J]. Cancers (Basel). 2022 Sep 29;14(19):4765.
[3] Lim T K H, Skoulidis F, Kerr K M, et al. KRAS G12C in advanced NSCLC: prevalence, co-mutations, and testing[J]. Lung Cancer, 2023, 184: 107293.
[4] Herbert Ho-Fung Loong, Nan Du, et al. KRAS G12C mutations in Asia: a landscape analysis of 11,951 Chinese tumor samples[J]. Transl Lung Cancer Res. 2020 Oct;9(5):1759-1769.
[5] Nassar AH, Adib E, Kwiatkowski DJ. Distribution of KRAS G12C somatic mutations across race, sex, and cancer type. N Engl J Med 2021
[6]https://synapse.patsnap.com/blog/the-research-and-development-boom-is-unstoppable-kras-g12d-inhibitors
[7] Luo J. KRAS mutation in pancreatic cancer. Semin Oncol. 2021 Feb;48(1):10-18. doi: 10.1053/j.seminoncol.2021.02.003
[8] Joshua Leinwand, George Miller. Regulation and modulation of antitumor immunity in pancreatic cancer[J]. Nat Immunol. 2020; 21(10): 1152-1159.
[9] Rui Tang, Emily G Shuldiner, et al. Nat Cell Biol. Multiplexed screens identify RAS paralogues HRAS and NRAS as suppressors of KRAS-driven lung cancer growth[J]. 2023 Jan;25(1):159-169
[10] Asher Mullard. The KRAS crowd targets its next cancer mutations. Nature Reviews Drug Discovery. 2023.
[11] Anupriya Singhal, Bob T. Li, Eileen M. O’Reilly. Targeting KRAS in cancer[J]. Nature Medicine, 969–983 (2024).
