KRAS的成藥之旅充滿波折。
1982年，RAS被Weinberg等實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)，成為首個(gè)被發(fā)現(xiàn)的人類原癌基因。之后KRAS和NRAS等亞型也陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)。KRAS是RAS基因家族最常見的亞型，全球大約有50%的結(jié)直腸癌患者、30%的非小細(xì)胞肺癌患者及近90%的胰腺癌患者謝攜帶有KRAS突變，但是在長達(dá)40年的時(shí)間里科學(xué)家們都未能成功開發(fā)出直接針對(duì)KRAS并抑制其異常功能的藥物，以至于KRAS曾經(jīng)被認(rèn)為是“不可成藥”靶點(diǎn)。
直到2013年Kevan Shokat團(tuán)隊(duì)提出了一種共價(jià)靶向KRAS G12C的藥物設(shè)計(jì)策略后，才算打開了KRAS的成藥之門。2018年，Wellspring在Cell上發(fā)表了KRAS G12C抑制劑ARS-1620的臨床前數(shù)據(jù)，引發(fā)了第一波大范圍的KRAS熱潮。國內(nèi)外藥企迅速跟進(jìn)，2018年-2020年國內(nèi)關(guān)于KRAS的專利申請(qǐng)有一兩百篇，上百個(gè)公司關(guān)注和扎堆布局KRAS，火熱程度堪比當(dāng)年的PD-1。
國外的安進(jìn)和Mirati Therapeutics不止是申請(qǐng)專利，還成為KRAS藥物臨床開發(fā)的領(lǐng)頭羊，其一舉一動(dòng)都受到產(chǎn)業(yè)和投資界的關(guān)注。2021年，通過加速批準(zhǔn)路徑，安進(jìn)拔得頭籌，sotorasib成為首個(gè)上市的KRAS G12C抑制劑。
然而，承載著重磅炸彈藥物預(yù)期的sotorasib卻在市場(chǎng)上觸礁了，上市后的銷售業(yè)績并不理想，被BMS收購的adagrasib同樣也不盡如人意。2023年，兩款藥物的銷售額總和不到4億美元。
但略顯意外的是，KRAS的熱度似乎并未受到商業(yè)化成績不佳的影響。根據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)庫，在腫瘤領(lǐng)域小分子新藥的開發(fā)中，RAS家族靶點(diǎn)的熱度居全球第4。從2022年開始，國際前沿學(xué)術(shù)會(huì)議AACR上KRAS的壁報(bào)前圍滿了人，ASCO也為KRAS開了專場(chǎng)。大型MNC也都在緊盯著這個(gè)領(lǐng)域，它們的BD團(tuán)隊(duì)對(duì)KRAS的進(jìn)展非常關(guān)注。
“我們始終認(rèn)為KRAS G12C抑制劑的商業(yè)化潛力還未釋放。” 加科思董事長兼首席執(zhí)行官王印祥接受醫(yī)藥魔方記者采訪時(shí)表示。業(yè)內(nèi)人士也普遍認(rèn)為，已上市的兩個(gè)KRAS抑制劑并不能代表這類藥物的銷售上限，目前KRAS藥物分子本身還有很大的可改進(jìn)空間，這將極大釋放KRAS的商業(yè)化潛力。
國內(nèi)KRAS賽道的角逐也來到一個(gè)重要關(guān)口。勁方醫(yī)藥/信達(dá)生物的氟澤雷塞、益方生物/正大天晴的格舒瑞昔、加科思的戈來雷塞都已申報(bào)上市，首款國產(chǎn)KRAS G12C抑制劑有望在今年下半年獲批。
各家公司在推進(jìn)KRAS藥物開發(fā)上的時(shí)間線“咬”得很緊。相比經(jīng)歷過PD-1藥物洗禮的第一代Biotech，這些做KRAS的新生代Biotech的生存邏輯已經(jīng)發(fā)生變化，市場(chǎng)要求Biotech做出成功的產(chǎn)品或者數(shù)據(jù)后，才有持續(xù)融資機(jī)會(huì)或者實(shí)現(xiàn)BD授權(quán)的可能。在Biotech普遍焦慮現(xiàn)金流的當(dāng)下，這迫使它們回歸到產(chǎn)品本身。
“只要KRAS抑制劑的治療窗口還在，只要它能顯著提升患者的臨床應(yīng)答和生存時(shí)間，大家就有希望把市場(chǎng)找回來。”勁方醫(yī)藥研發(fā)副總裁周福生對(duì)醫(yī)藥魔方表示。
在KRAS賽道，中場(chǎng)戰(zhàn)事已經(jīng)打響，未來不只是KRAS本身的競爭，也是海內(nèi)外臨床、合作方式、產(chǎn)品線設(shè)計(jì)、上市時(shí)間的競爭，誰先找到KRAS的出口，誰就能先找回市場(chǎng)。
沒賣好的KRAS G12C：為什么？怎么辦？
醫(yī)藥魔方采訪多家Biotech后發(fā)現(xiàn)，業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)為已上市的兩款KRAS G12C抑制劑的銷售表現(xiàn)并不能代表整個(gè)市場(chǎng)的前景。
KRAS G12C抑制劑瞄準(zhǔn)的最大市場(chǎng)是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。在NSCLC中，KRAS G12C的突變率約為13%[1]。周福生用ALK抑制劑類比解釋這組數(shù)據(jù)的潛力。ALK抑制劑的主要適應(yīng)癥也為NSCLC，ALK突變?cè)贜SCLC人群中的占比約3-5%[2]，但最暢銷的ALK抑制劑即阿來替尼2023年銷售額已達(dá)15.02億瑞士法郎（約合16.79億美元）
至于KRAS G12C抑制劑銷售低于預(yù)期的原因，幾位Biotech高管都提到兩個(gè)關(guān)鍵因素：現(xiàn)有藥物的療效與安全性欠佳。
Sotorasib與adagrasib單藥注冊(cè)性研究顯示，其二線治療NSCLC的客觀緩解率（ORR）在40%上下,中位PFS約為5-6個(gè)月；而ALK和EGFR等靶向抑制劑的ORR可達(dá)70%以上，PFS超12個(gè)月；安全性問題則主要與肝毒性相關(guān)。
此外，F(xiàn)DA對(duì)KRAS抑制劑從“加速批準(zhǔn)”轉(zhuǎn)為“完全批準(zhǔn)”的謹(jǐn)慎態(tài)度也一定程度影響了目前兩款已上市KRAS新藥的銷量。此前，F(xiàn)DA曾拒絕sotorasib的完全批準(zhǔn)申請(qǐng)。今年，Adagrasib也在尋求FDA的完全獲批。雖然它在確證性KRYSTAL-12研究中達(dá)到了主要終點(diǎn)，但無進(jìn)展生存期僅增加1.65個(gè)月的獲益使其完全獲批的前景還是有不確定性。
“Sotorasib沒有轉(zhuǎn)成完全獲批的原因不只是藥效問題，也包括臨床設(shè)計(jì)和執(zhí)行的問題，導(dǎo)致FDA不支持其主要終點(diǎn)的可靠性。”一位業(yè)內(nèi)人士表示。目前，國內(nèi)做KRAS第二代抑制劑的目的是解決新靶點(diǎn)的安全性、響應(yīng)率不高和PFS不夠長的問題。
大部分KRAS抑制劑研發(fā)公司的研發(fā)布局都有著共通之處，首發(fā)適應(yīng)癥都落在了二線NSCLC上，這是一個(gè)相對(duì)穩(wěn)妥的選擇。它們下一步進(jìn)攻的方向也很明確，往患者人群更廣泛的前線遷移。
聯(lián)用是一個(gè)優(yōu)選的進(jìn)攻策略。目前KRAS G12C突變NSCLC患者的一線治療方案以免疫檢查點(diǎn)抑制劑（IO）加化療的聯(lián)用為主。KRAS G12C抑制劑想要解鎖一線治療場(chǎng)景，就必須展現(xiàn)出較現(xiàn)有療法更優(yōu)的療效，而這一點(diǎn)有可能通過聯(lián)合用藥實(shí)現(xiàn)。不過，具體選擇何種組合方式，每家公司有自己的打法。
在一線聯(lián)用的探索上，可供搭配的組合很多，大致上可分為三種類別。其一，與化療聯(lián)合。Sotorasib率先試水。從I期CodeBreaK 101研究的最新反饋來看，接受sotorasib聯(lián)合卡鉑和培美曲塞一線治療的患者的ORR為65%（n=34），似乎帶來了一定的獲益增量。進(jìn)一步的療效驗(yàn)證將由III期CodeBreaK 202研究給出。
其二，與PD-1單抗聯(lián)合。Adagrasib、olomorasib和MK-1084等啟動(dòng)了相關(guān)III期試驗(yàn)，而且目標(biāo)人群都針對(duì)PD-L1表達(dá)≥50%的患者。“這部分患者本身對(duì)單藥的PD-1響應(yīng)就不錯(cuò)，用藥周期比較長，和對(duì)照組相比有一定優(yōu)勢(shì)。”王印祥表示。
不同KRAS G12C抑制劑聯(lián)合K藥一線治療NSCLC皆取得了不錯(cuò)的療效。Adagrasib、olomorasib和MK-1084的ORR（患者基線不同）分別為63%（n=51）、78%（n=9）、71%（n= 21）。
Olomorasib和divarasib還在嘗試將化療與PD-1共同納入一線聯(lián)合方案。在后期臨床數(shù)據(jù)揭曉之前，很難可判斷其應(yīng)用前景如何，但有一點(diǎn)是肯定的，用藥可負(fù)擔(dān)性已顯劣勢(shì)。此外，在與免疫療法聯(lián)用時(shí)，需要注意疊加肝毒性的風(fēng)險(xiǎn), sotorasib曾因此栽了跟頭。
第三種方向則涵蓋與各類新藥的聯(lián)用，其組合邏輯是聯(lián)動(dòng)RAS通路的上下游以實(shí)現(xiàn)協(xié)同增效。由于上下游調(diào)控網(wǎng)絡(luò)十分復(fù)雜，各家的解題思路不盡相同。
勁方目前正在探索氟澤雷塞與EGFR抑制劑西妥昔單抗的聯(lián)用，這項(xiàng)一線NSCLC歐洲多中心研究的II期初步數(shù)據(jù)顯示其ORR達(dá)81.8%（n=33），其中腦轉(zhuǎn)移患者（占比32.5%）ORR為70%。西妥昔單抗由默克開發(fā)，2022年勁方醫(yī)藥與默克達(dá)成這項(xiàng)歐洲多中心臨床研究和供藥合作協(xié)議。
加科思則充分放大內(nèi)部資源的價(jià)值，戈來雷塞聯(lián)合SHP2抑制劑JAB-3312的III期頭對(duì)頭研究（NCT06416410）已經(jīng)啟動(dòng)，并預(yù)計(jì)于2026年底初步完成。在非鱗狀NSCLC的一線治療中，加科思的聯(lián)合療法與替雷利珠單抗+化療的組合將展開正面交鋒。已有數(shù)據(jù)初步證明了該聯(lián)合療法的潛力，最優(yōu)劑量下（800mg 戈來雷塞+2mg JAB-3312）的ORR為77.4%。
誠然，KRAS G12C+SHP2是一個(gè)值得探索的聯(lián)合方向，但其中SHP2抑制劑的開發(fā)也頗具難度。包括羅氏、艾伯維和賽諾菲幾家制藥巨頭均以合作的方式快速切入了該賽道，最終鎩羽而歸；諾華自研的batoprotafib也消失在了最新的管線圖中。
益方生物為格舒瑞昔設(shè)計(jì)了雙口服去化療治療方案，其與應(yīng)世生物的首創(chuàng)FAK抑制劑ifebemtinib一線聯(lián)合治療NSCLC的ORR達(dá)到90.3%（n=31）。不斷刷新的療效記錄為KRAS G12C療法沖刺前線創(chuàng)造了更多的可能性，這也是市場(chǎng)空間擴(kuò)張的內(nèi)生驅(qū)動(dòng)力。
出海：KRAS玩家的應(yīng)有之義
在臨床獲益不夠突出的前提條件下，高昂的藥價(jià)或使兩款已上市的KRAS G12C抑制劑成為了一種“低性價(jià)比”的治療選擇。“在美國，KRAS G12C抑制劑的年治療費(fèi)用大約20萬美金，而化療的費(fèi)用大約為4萬美金一年。”
這也讓后來者窺見了屬于他們的機(jī)會(huì)。既然先行者還未建立牢固的產(chǎn)品防線，那么后來者后發(fā)先至也未必沒有可能。國內(nèi)市場(chǎng)更是未經(jīng)開墾，勁方醫(yī)藥/信達(dá)生物的氟澤雷塞、益方生物/正大天晴的格舒瑞昔和加科思的戈來雷塞都已蓄勢(shì)待發(fā)。
然而，國內(nèi)現(xiàn)有的存量市場(chǎng)無法承載所有的商業(yè)預(yù)期，如何更快打開增量市場(chǎng)將成為競爭制勝點(diǎn)。“對(duì)于靶向藥，真正的商業(yè)化潛力在于成為全球一線用藥。”王印祥提到了兩個(gè)關(guān)鍵詞，“全球”和“一線”。
新藥在國內(nèi)外動(dòng)輒十倍、數(shù)十倍的定價(jià)差，讓國內(nèi)的Biotech看到了可觀的利潤空間。折射到臨床布局中就產(chǎn)生了一個(gè)現(xiàn)象趨勢(shì)——國內(nèi)藥企開展海外臨床試驗(yàn)的操作越來越常見了。但對(duì)于KRAS靶點(diǎn)的Biotech來說，原本做得就是FIC，一開始就做海外臨床不是追隨風(fēng)潮，而是提前考量的應(yīng)有之義。
今年4月，氟澤雷塞治療結(jié)直腸癌的國際注冊(cè)性III期臨床申請(qǐng)已獲FDA批準(zhǔn)；加科思在2021年啟動(dòng)了戈來雷塞的海外I/II期研究（NCT05002270）；益方生物也布局了3項(xiàng)國際多中心臨床試驗(yàn)。對(duì)于想要借船出海的企業(yè)而言，海外臨床數(shù)據(jù)將是有力的“敲門磚”。
2022年勁方醫(yī)藥與默克的歐洲多中心臨床研究和供藥合作協(xié)議，對(duì)勁方的海外臨床布局至關(guān)重要。“在這項(xiàng)一線聯(lián)合療法研究中，勁方經(jīng)歷了與跨國企業(yè)、肺癌專家Rafael Rosell教授等歐洲研究者、以及海外監(jiān)管的深入溝通配合，也顯示了他們對(duì)中國創(chuàng)新藥前景的認(rèn)可；另一方面，這項(xiàng)歐洲多中心研究也是氟澤雷塞國際化開發(fā)的重要一棒，II期數(shù)據(jù)初步驗(yàn)證了這項(xiàng)大、小分子的聯(lián)用方案的療效和安全性。”
征戰(zhàn)“全球”策略的正確性還在于，KRAS G12C突變存在種族差異。就NSCLC領(lǐng)域，中國患者攜帶KRAS G12C突變的比例約3-4%[3,4]，國外為10-13%[5]。
毫無疑問，國外市場(chǎng)的規(guī)模更大，但國內(nèi)企業(yè)也需要做好心理準(zhǔn)備去接受更嚴(yán)峻的考驗(yàn)，包括來自制藥巨頭的威壓。默沙東的MK-1084、禮來的olomorasib以及羅氏的divarasib均已進(jìn)入III期臨床階段。
下一個(gè)賽點(diǎn)：KRAS G12D
事實(shí)上，業(yè)界對(duì)于KRAS靶點(diǎn)的開發(fā)僅是冰山一角，如今只有針對(duì)KRAS G12C這一亞型的抑制劑成功撞線。G12C亞型在所有KRAS突變中占比（21%）并不是最大的，還有更為普遍的G12D（35%）和G12V（29%）突變[6]，對(duì)應(yīng)選擇性抑制劑的開發(fā)或?qū)⑶藙?dòng)更大的市場(chǎng)。
G12D是很多藥企錨定布局的一個(gè)大熱方向,BMS、恒瑞和勁方等沖刺在前。目前，全球KRAS G12D管線已達(dá)93項(xiàng)，然而圍繞該靶點(diǎn)達(dá)成的BD交易僅有3項(xiàng)，說明能夠引起交易興趣的優(yōu)質(zhì)KRAS G12D資產(chǎn)還是比較稀缺。
不過，有2款國產(chǎn)KRAS G12D抑制劑已經(jīng)開始嶄露頭角，在臨床前階段就吸引了海外玩家的投注。2023年8月，勁方醫(yī)藥與Verastem Oncology合作開發(fā)包括G12D抑制劑GFH375在內(nèi)的3款RAS通路靶向藥，協(xié)議總額超過6.25億美元；同年11月，祐森健恒與阿斯利康就KRAS G12D抑制劑UA022達(dá)成超4億美元合作。
G12D與G12C之間，其實(shí)僅是同一個(gè)密碼子上氨基酸突變種類差別，前者為天冬氨酸，后者為半胱氨酸。因此，“有了G12C打基礎(chǔ)后，再來做G12D就順理成章了。”周福生告訴我們，過往KRAS G12C抑制劑開發(fā)，為勁方醫(yī)藥系統(tǒng)性地開發(fā)更多RAS靶向療法提供了經(jīng)驗(yàn)借鑒。
也正是一個(gè)氨基酸殘基的不同，導(dǎo)致G12D缺少了G12C的共價(jià)作用錨點(diǎn)，又衍生出一個(gè)親和力不足的問題。勁方醫(yī)藥進(jìn)行系列結(jié)構(gòu)優(yōu)化，將其非共價(jià)KRAS G12D抑制劑的親和力從微摩爾級(jí)提高到納摩爾級(jí)別。
此外，GFH375和MRTX1133等KRAS G12D抑制劑的差異化之處還在于，它們對(duì)活化（ON）和失活（OFF）狀態(tài)的KRAS G12D突變蛋白都有作用。這與多數(shù)KRAS G12C抑制劑僅作用于失活狀態(tài)不同。
KRAS生物學(xué)機(jī)制的復(fù)雜性，極大地影響了不同突變位點(diǎn)抑制劑的開發(fā)策略。KRAS蛋白在結(jié)合GTP的激活狀態(tài)與結(jié)合GDP的失活狀態(tài)之間循環(huán)轉(zhuǎn)換。其中對(duì)于KRAS G12C蛋白，單單鎖定失活態(tài)就可抑制靶點(diǎn)活性；而由于G12D蛋白更多處于激活狀態(tài)，同時(shí)抑制活化和失活態(tài)無疑能提高抑制效率。
在適應(yīng)癥定位上，KRAS G12D抑制劑與KRAS G12C抑制劑也不重疊。鑒于KRAS G12D突變最常見于胰腺癌（約40%）[7]，前者有潛力治療胰腺癌，后者的首要適應(yīng)癥還在NSCLC。也有部分玩家大膽嘗試將KRAS G12C抑制劑用于胰腺癌，加科思的戈來雷塞二線及以上治療KRAS G12C突變胰腺癌的ORR為41.9%（n=31）。
泛抑制劑也吹響了進(jìn)擊胰腺癌領(lǐng)域的號(hào)角。今年7月，Revolution Medicines的 Pan-RAS(ON)抑制劑RMC-6236公布了令人振奮的I期數(shù)據(jù)，單藥二線治療KRAS G12X突變胰腺導(dǎo)管癌（PDAC）患者的ORR為27%，疾病控制率達(dá)87%。相比之下，目前臨床上治療二線胰腺癌的標(biāo)準(zhǔn)療法即化療的平均ORR約為9%。
胰腺癌領(lǐng)域存在的未滿足需求巨大，一方面，胰腺癌異常兇險(xiǎn)，因其癥狀隱匿、惡性程度高、致死率高，也被稱為“癌中之王”。另一方面，針對(duì)胰腺癌的治療手段十分有限，以化療為主，缺乏有效的靶向或免疫療法。
胰腺癌領(lǐng)域的高需求也折射出超高的新藥研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，不少免疫檢查點(diǎn)抑制劑在相關(guān)I、II期試驗(yàn)中即宣告失敗[8]。盡管從機(jī)制上來看KRAS療法適用于胰腺癌，但仍有很多現(xiàn)實(shí)問題橫亙?cè)谄髽I(yè)面前。比如，胰腺癌患者的基線狀況較差，推進(jìn)臨床試驗(yàn)過程中可能會(huì)出現(xiàn)患者脫離的情況，企業(yè)需要想出一個(gè)兩全之策來保證臨床試驗(yàn)的可行性和可持續(xù)性，同時(shí)還要平衡好開發(fā)的速度和規(guī)模。
泛抑制劑將成終結(jié)者？
不管是G12C還是G12D項(xiàng)目，本質(zhì)上都是聚焦于KRAS突變亞型精準(zhǔn)靶向，而Pan-(K)RAS抑制劑則代表了另一種開發(fā)思路，可以覆蓋更多突變類型，也有希望更深入地克服耐藥問題。
理論上，Pan-(K)RAS抑制劑覆蓋的潛在患者群體更大，自然而然背后的市場(chǎng)空間也更大。而且，似乎各類選擇性KRAS抑制劑瞄準(zhǔn)的適應(yīng)人群，也在這些泛抑制劑的聚集范圍內(nèi)。那么，泛KRAS抑制劑是否就可以取代選擇性抑制劑的地位？
答案藏在一些有趣的現(xiàn)象中。大部分布局KRAS靶點(diǎn)的企業(yè)多是做兩手準(zhǔn)備，選擇性抑制劑和泛抑制劑雙管齊下，包括Revolution Medicines、Quanta Therapeutics、勁方和加科思等代表性玩家。
圍繞KRAS靶點(diǎn)進(jìn)行體系化布局的底層邏輯支撐是，選擇性抑制劑和泛抑制劑具有不同優(yōu)勢(shì)，實(shí)則形成了互補(bǔ)共存的關(guān)系。王印祥點(diǎn)出：“選擇性抑制劑邏輯上會(huì)有更好的安全性，尤其對(duì)于KRAS野生型抑制導(dǎo)致的毒性會(huì)有更好的安全窗；另外，選擇性抑制劑只針對(duì)一種突變，分子活性可以做的更高，臨床劑量可能更低。”對(duì)于醫(yī)生和患者來說，多一種治療選擇，百利無一害。
回到泛抑制劑的開發(fā)上，RAS蛋白有KRAS、HRAS、NRAS三個(gè)家族成員，究竟選擇靶向KRAS還是所有RAS蛋白亦是一個(gè)值得探討的問題。加科思和勁方作出了不同的抉擇。前者的Pan-KRAS抑制劑JAB-23E73已申報(bào)臨床，后者的Pan-RAS(ON)抑制劑GFH547也浮出了水面。
目前的研究為這兩種決策都提供了一些依據(jù)。有研究認(rèn)為，HRAS和NRAS在KRAS驅(qū)動(dòng)的腫瘤中扮演著關(guān)鍵的抑制作用[9]，而且在動(dòng)物模型中同時(shí)敲除KRAS、HRAS和NRAS是致命的[10]；另有研究證實(shí)，NRAS或HRAS的代償性激活會(huì)介導(dǎo)KRAS抑制劑產(chǎn)生獲得性耐藥[11]，從這一角度而言，Pan-RAS抑制劑也可能展現(xiàn)更好的療效。
新藥開發(fā)的一大關(guān)鍵挑戰(zhàn)就是如何平衡療效與安全性，哪一方面存在缺陷都可能摧毀藥物的競爭力。“對(duì)于選擇性抑制劑和泛抑制劑兩種開發(fā)策略，我們還需要更多分子發(fā)現(xiàn)與藥理結(jié)合、以及轉(zhuǎn)化研究和臨床開發(fā)的創(chuàng)新，才能得出新分子在療效、安全性、耐藥性等層面的答案。比如，安全性曾是我們當(dāng)時(shí)立項(xiàng)（Pan-RAS抑制劑）最重要的綜合評(píng)估因素之一。”周福生坦言，盡管如此，PAN-RAS依然被很多藥企看作下一個(gè)錨點(diǎn)，因?yàn)橐坏㏄AN-RAS開發(fā)成功，獲益遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)。
泛RAS抑制劑RMC-6236初步的臨床數(shù)據(jù)給勁方打了一劑強(qiáng)心針。I期研究（NCT05379985）顯示，RMC-6236的安全性可控，最常見的不良反應(yīng)為皮疹，沒有觀察到肝毒性風(fēng)險(xiǎn)升高的信號(hào)。
“有時(shí)候，臨床前的證據(jù)和臨床觀察不是一一對(duì)應(yīng)的。”周福生解釋道，與臨床前整體敲除的機(jī)制不完全等同，RMC-6236和GFH547采用了分子膠的作用形式，相當(dāng)于把兩個(gè)蛋白分子粘住了，本質(zhì)上只是抑制了活化狀態(tài)RAS發(fā)揮作用，但蛋白還在。”
結(jié)語
以G12C為起點(diǎn)，KRAS賽道的新藥開發(fā)故事才剛開了一個(gè)頭。從G12C到G12D，再到Pan-KRAS，甚至是Pan-RAS，圍繞KRAS深耕的開發(fā)方向越來越多元。對(duì)于研發(fā)RAS的企業(yè)來說，這樣豐富的開發(fā)思路也讓產(chǎn)品線協(xié)同有更多的戰(zhàn)略空間。
與此同時(shí)，國內(nèi)開發(fā)KRAS的代表性Biotech們?cè)絹碓较駠釨iotech的打法，聚焦一個(gè)靶點(diǎn)深耕，臨床盡量海外海內(nèi)都做，能合作盡量合作，不把產(chǎn)品捂手里。不管選擇何種方向，前路或許都不會(huì)平坦，但相信一定有玩家能夠找到最終出口。
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