勁方醫(yī)藥宣布，公司自主研發(fā)的RIPK1抑制劑GFH312獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）臨床試驗(yàn)許可，將針對外周動(dòng)脈疾病伴間歇性跛行患者，在美國科羅拉多大學(xué)安舒茨醫(yī)學(xué)分校等15家研究中心開展隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照II期臨床試驗(yàn)。勁方醫(yī)藥已在澳大利亞完成GFH312的I期試驗(yàn)，相關(guān)研究結(jié)果將在下半年學(xué)術(shù)會(huì)議上披露。
近年國際研究顯示，全球受外周動(dòng)脈疾病（peripheral artery disease, PAD）影響的成年人數(shù)量超過2億，從35歲至70歲以上人群患病率不斷攀升、可高至20%；相當(dāng)比例的PAD患者呈現(xiàn)間歇性跛行（intermittent claudication, IC）癥狀，后期發(fā)生心梗、腦卒中和其他血管病死亡的風(fēng)險(xiǎn)也大幅提升。
目前全球尚無針對PAD炎性機(jī)制的特異性療法上市，存在巨大未滿足的臨床需求。RIPK1具有雙重免疫調(diào)節(jié)作用、為多種免疫通路的關(guān)鍵調(diào)控因子，目前大量文獻(xiàn)顯示RIPK1介導(dǎo)的炎性反應(yīng)在PAD伴間歇性跛行的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。臨床前實(shí)驗(yàn)顯示GFH312可有效抑制人體細(xì)胞 RIPK1 激酶活性，下調(diào)動(dòng)物體內(nèi)RIPK1磷酸化水平并顯著抑制動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)。
勁方醫(yī)藥首席醫(yī)學(xué)官汪裕博士表示：“澳大利亞完成的I期試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明GFH312安全性、耐受性良好，并呈現(xiàn)出理想的藥代動(dòng)力學(xué)及藥效動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。GFH312是勁方管線中首個(gè)進(jìn)入臨床II期階段的非腫瘤治療產(chǎn)品，我們希望該試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)藥物安全性和功能性改善的療效。”
勁方醫(yī)藥首席執(zhí)行官蘭炯博士表示：“今年，勁方臨床開發(fā)與戰(zhàn)略合作的國際化進(jìn)程持續(xù)加速。GFH312是我們首個(gè)在澳大利亞進(jìn)入臨床試驗(yàn)的產(chǎn)品，如今又開啟了公司首個(gè)美國II期臨床研究，是勁方全球多中心臨床開發(fā)的新起點(diǎn)。至今全球尚無RIPK1抑制劑獲批上市，期待我們未來以更多創(chuàng)新療法使全球患者獲益。”
本研究將招募穩(wěn)定的外周動(dòng)脈病變伴輕中度間歇性跛行患者，主要評估GFH312在患者人群中對功能性改善的作用，同時(shí)也將評價(jià)藥物的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)特征，并探索該藥物對患者生活質(zhì)量的影響。同時(shí)，公司還計(jì)劃近期在中國開展一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照I期試驗(yàn)，為GFH312未來在國內(nèi)進(jìn)行II期試驗(yàn)、探索更多潛在適應(yīng)癥奠定基礎(chǔ)。
參考資料：
1. ?Peripheral Arterial Disease in Women: an Overview of Risk Factor Profile, Clinical Features, and Outcomes, Curr Atheroscler Rep, 2018
2. A national study of the prevalence and risk factors associated with peripheral arterial disease from China: The China Hypertension Survey 2012-2015, Int J Cardio, 2019
3. Epidemiology, diagnosis and classification of peripheral artery disease (PAD), Nova Science Pub Inc, 2016
關(guān)于RPIK1與GFH312
受體相互作用蛋白激酶（receptor-interacting protein kinase, RIPK）為一大類絲氨酸/蘇氨酸激酶家族。其中，RIPK1廣泛表達(dá)于各種細(xì)胞類型，在脂肪、內(nèi)皮、血管周圍細(xì)胞簇中表達(dá)最為豐富，在免疫細(xì)胞簇（樹突細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞）也有所表達(dá)。針對該靶點(diǎn)開發(fā)的小分子抑制劑有望治療多種疾病，包括牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎及神經(jīng)退行性疾病。
體外實(shí)驗(yàn)證明，GFH312導(dǎo)致TNF-α誘導(dǎo)的細(xì)胞壞死性凋亡過程受阻；在多種疾病模型中，可以觀察到該藥物降低炎癥因子水平、抗細(xì)胞壞死性凋亡的效應(yīng)，低劑量即可完全改善急性系統(tǒng)性炎癥動(dòng)物模型的死亡風(fēng)險(xiǎn)，使實(shí)驗(yàn)動(dòng)物顯著改善行動(dòng)能力。基于現(xiàn)有臨床研究數(shù)據(jù)，I期GFH312臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示了該藥物良好的安全性、耐受性。
關(guān)于外周動(dòng)脈病變和間歇性跛行
外周動(dòng)脈疾病是指動(dòng)脈血管壁形成的脂質(zhì)斑塊造成血管壁硬化，導(dǎo)致動(dòng)脈管腔狹窄甚至完全閉塞，并繼而引發(fā)血氧供應(yīng)不足、下肢行動(dòng)能力受限。常見癥狀為間歇性跛行，并可誘發(fā)多種心腦血管疾病癥狀。據(jù)近年全球研究顯示，美國、歐洲PAD患者約為2700萬；而據(jù)中國國家心血管中心開展的調(diào)研顯示，35歲以上人群PAD患病率超過6%，總體患者人數(shù)突破4000萬。目前臨床多采用抗血小板類藥物、擴(kuò)血管藥物、或防治靜脈血栓和體循環(huán)栓塞藥物以緩解PAD癥狀。
間歇性跛行常見于血管性、神經(jīng)性疾病，主要因局部缺血、淤血引起微循環(huán)受阻、下肢無力、間歇性行走困難，暫停下肢運(yùn)動(dòng)后癥狀可得到不同程度、時(shí)間的緩解。
