勁方醫(yī)藥宣布，公司自主研發(fā)的RIPK1抑制劑GFH312獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）臨床試驗許可，將針對外周動脈疾病伴間歇性跛行患者，在美國科羅拉多大學安舒茨醫(yī)學分校等15家研究中心開展隨機、雙盲、安慰劑對照II期臨床試驗。勁方醫(yī)藥已在澳大利亞完成GFH312的I期試驗，相關研究結果將在下半年學術會議上披露。
近年國際研究顯示，全球受外周動脈疾病（peripheral artery disease, PAD）影響的成年人數(shù)量超過2億，從35歲至70歲以上人群患病率不斷攀升、可高至20%；相當比例的PAD患者呈現(xiàn)間歇性跛行（intermittent claudication, IC）癥狀，后期發(fā)生心梗、腦卒中和其他血管病死亡的風險也大幅提升。
目前全球尚無針對PAD炎性機制的特異性療法上市，存在巨大未滿足的臨床需求。RIPK1具有雙重免疫調節(jié)作用、為多種免疫通路的關鍵調控因子，目前大量文獻顯示RIPK1介導的炎性反應在PAD伴間歇性跛行的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。臨床前實驗顯示GFH312可有效抑制人體細胞 RIPK1 激酶活性，下調動物體內(nèi)RIPK1磷酸化水平并顯著抑制動物神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應。
勁方醫(yī)藥首席醫(yī)學官汪裕博士表示：“澳大利亞完成的I期試驗數(shù)據(jù)表明GFH312安全性、耐受性良好，并呈現(xiàn)出理想的藥代動力學及藥效動力學性質。GFH312是勁方管線中首個進入臨床II期階段的非腫瘤治療產(chǎn)品，我們希望該試驗進一步證實藥物安全性和功能性改善的療效。”
勁方醫(yī)藥首席執(zhí)行官蘭炯博士表示：“今年，勁方臨床開發(fā)與戰(zhàn)略合作的國際化進程持續(xù)加速。GFH312是我們首個在澳大利亞進入臨床試驗的產(chǎn)品，如今又開啟了公司首個美國II期臨床研究，是勁方全球多中心臨床開發(fā)的新起點。至今全球尚無RIPK1抑制劑獲批上市，期待我們未來以更多創(chuàng)新療法使全球患者獲益。”
本研究將招募穩(wěn)定的外周動脈病變伴輕中度間歇性跛行患者，主要評估GFH312在患者人群中對功能性改善的作用，同時也將評價藥物的安全性、耐受性、藥代動力學特征，并探索該藥物對患者生活質量的影響。同時，公司還計劃近期在中國開展一項隨機、雙盲、安慰劑對照I期試驗，為GFH312未來在國內(nèi)進行II期試驗、探索更多潛在適應癥奠定基礎。
參考資料：
1. ?Peripheral Arterial Disease in Women: an Overview of Risk Factor Profile, Clinical Features, and Outcomes, Curr Atheroscler Rep, 2018
2. A national study of the prevalence and risk factors associated with peripheral arterial disease from China: The China Hypertension Survey 2012-2015, Int J Cardio, 2019
3. Epidemiology, diagnosis and classification of peripheral artery disease (PAD), Nova Science Pub Inc, 2016
關于RPIK1與GFH312
受體相互作用蛋白激酶（receptor-interacting protein kinase, RIPK）為一大類絲氨酸/蘇氨酸激酶家族。其中，RIPK1廣泛表達于各種細胞類型，在脂肪、內(nèi)皮、血管周圍細胞簇中表達最為豐富，在免疫細胞簇（樹突細胞、巨噬細胞和T細胞）也有所表達。針對該靶點開發(fā)的小分子抑制劑有望治療多種疾病，包括牛皮癬、類風濕性關節(jié)炎、潰瘍性結腸炎及神經(jīng)退行性疾病。
體外實驗證明，GFH312導致TNF-α誘導的細胞壞死性凋亡過程受阻；在多種疾病模型中，可以觀察到該藥物降低炎癥因子水平、抗細胞壞死性凋亡的效應，低劑量即可完全改善急性系統(tǒng)性炎癥動物模型的死亡風險，使實驗動物顯著改善行動能力。基于現(xiàn)有臨床研究數(shù)據(jù)，I期GFH312臨床試驗數(shù)據(jù)顯示了該藥物良好的安全性、耐受性。
關于外周動脈病變和間歇性跛行
外周動脈疾病是指動脈血管壁形成的脂質斑塊造成血管壁硬化，導致動脈管腔狹窄甚至完全閉塞，并繼而引發(fā)血氧供應不足、下肢行動能力受限。常見癥狀為間歇性跛行，并可誘發(fā)多種心腦血管疾病癥狀。據(jù)近年全球研究顯示，美國、歐洲PAD患者約為2700萬；而據(jù)中國國家心血管中心開展的調研顯示，35歲以上人群PAD患病率超過6%，總體患者人數(shù)突破4000萬。目前臨床多采用抗血小板類藥物、擴血管藥物、或防治靜脈血栓和體循環(huán)栓塞藥物以緩解PAD癥狀。
間歇性跛行常見于血管性、神經(jīng)性疾病，主要因局部缺血、淤血引起微循環(huán)受阻、下肢無力、間歇性行走困難，暫停下肢運動后癥狀可得到不同程度、時間的緩解。
