勁方醫(yī)藥宣布其臨床階段產(chǎn)品GFH375/VS-7375的臨床前更新研究數(shù)據(jù)登陸今年AACR年會壁報。通過豐富多維的臨床前實驗，壁報數(shù)據(jù)充分展示了GFH375的優(yōu)越成藥性、安全性和抑瘤活性，以及對KRAS G12D突變蛋白ON/OFF雙重抑制的機制優(yōu)勢：細胞和動物實驗分別顯示了GFH375對靶標的高特異性、高選擇性抑制，以及GFH375可實現(xiàn)超越海外多個RAS抑制劑和化療的腫瘤消退；GFH375、西妥昔單抗聯(lián)用也展現(xiàn)了超越兩種單藥的抗腫瘤活性，并在結直腸癌和胰腺癌模型中實現(xiàn)了顯著、高比例的腫瘤緩解。目前勁方已在國內(nèi)開展GFH375的II期臨床試驗，公司合作伙伴Verastem Oncology預計于年中在美國開展GFH375的I/IIa期試驗。
摘要標題 | 臨床前研究展現(xiàn)口服KRAS G12D（ON/OFF）抑制劑GFH375/VS-7375的單藥及聯(lián)用療法活性（摘要編號：4394）
單藥動物實驗：實現(xiàn)劑量依賴式抑瘤活性，相較于海外RAS抑制劑和化療的顯著腫瘤消退
靶向藥對照實驗：在結直腸癌模型中，GFH375口服給藥的實驗小鼠2周后觀察到顯著的腫瘤消退、多數(shù)（7/8）達到部分緩解（≥30%腫瘤消退），同等日均劑量的RMC-9805【KRAS G12D (ON) 抑制劑】口服給藥后實驗小鼠呈現(xiàn)不同程度疾病進展。RMC-6236【Pan RAS (ON) 抑制劑】口服給藥（25 mg/kg QD）的實驗小鼠中1例達到部分緩解。
靶向藥-化療對照實驗：在結直腸癌與胰腺癌模型中，GFH375口服給藥的小鼠均在4周后觀察到顯著的腫瘤消退、多數(shù)（7/8）達到部分緩解；結直腸癌模型接受最大耐受劑量伊立替康腹腔給藥、胰腺癌模型接受最大耐受劑量吉西他濱聯(lián)用紫杉醇靜脈注射的小鼠均呈現(xiàn)不同程度疾病進展，其中接受化療的胰腺癌小鼠腫瘤生長較基線變化均超過200%。
此外，在多種胰腺癌和結直腸癌動物模型中，口服低劑量GFH375即呈現(xiàn)顯著抑瘤活性，中等劑量及以上給藥2周后呈現(xiàn)達到高比例的部分緩解；顱內(nèi)腫瘤模型中也觀察到顯著抗腫瘤活性，提示對腫瘤腦轉(zhuǎn)移病人的治療潛力。
單藥細胞實驗：高效ON/OFF雙重抑制，選擇性、活性超越單一ON或OFF抑制劑
GFH375作為KRAS G12D (ON/OFF) 抑制劑，可實現(xiàn)對活化、非活化狀態(tài)KRAS G12D蛋白的雙重抑制。對活化狀態(tài)的G12D蛋白，GFH375可直接抑制G12D-GTP結合體、并阻止其與RAF等效應蛋白結合；亦可抑制G12D蛋白的GDP-GTP交換過程，以阻止靶蛋白轉(zhuǎn)變?yōu)榛罨问健?/p>
在體外對照實驗中，GFH375對KRAS G12D突變細胞系展現(xiàn)的選擇性與擴增抑制超越RMC-9805、MRTX1133【KRAS G12D (OFF)抑制劑】：GFH375在G12D突變型細胞系中的IC50數(shù)值低于海外同類產(chǎn)品，在其他常見KRAS突變型（G12C, G12V, G12S, G13D）和多數(shù)野生型細胞系中的IC50數(shù)值則數(shù)倍于RMC-9805；此外，GFH375還顯示了對活化G12D蛋白-GTP結合體、RAS通路下游ERK和CRAF磷酸化的更強效抑制作用。
聯(lián)用西妥昔單抗實驗：結直腸癌模型小鼠均達到完全緩解，胰腺癌模型小鼠均達到部分緩解
動物實驗還顯示口服GFH375并聯(lián)用西妥昔單抗可達到顯著的腫瘤緩解，整體抑瘤活性超過兩種單藥療法：其中結直腸癌模型小鼠均達到完全緩解，胰腺癌模型小鼠均達到部分緩解，非小細胞肺癌模型小鼠均達到疾病穩(wěn)定。此外，GFH375與avutometinib (RAF/MEK抑制劑)的聯(lián)用動物實驗，也在胰腺癌、肺癌模型中顯示了超越GFH375單藥的抑瘤活性。優(yōu)秀的動物藥效也為目前及后續(xù)單藥及潛在聯(lián)合療法的臨床試驗體提供充分的機制支持。
關于KRAS G12D突變及GFH375
RAS蛋白為二元分子開關，在與GDP（二磷酸鳥苷）結合的失活狀態(tài)和與GTP（三磷酸鳥苷）結合的活化狀態(tài)之間切換，以此調(diào)控RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR等通路。RAS的致癌突變導致其 GTP 水解酶活性被破壞，從而令RAS蛋白主要以活化的GTP結合形式存在，會導致細胞惡性增殖和生物行為學的改變。RAS家族蛋白主要分為KRAS、HRAS、NRAS三大類，其中KRAS突變是腫瘤中最常見的基因突變之一。在KRAS基因突變中，G12D、G12V、G12C突變型占比位列前三。KRAS G12D突變型在KRAS突變中最為常見，主要出現(xiàn)在胰腺導管腺癌、結直腸癌、肺腺癌患者中，且多見于無吸煙史、PD-1抑制劑單藥療效不佳的人群。其中，胰腺導管腺癌（PDAC）患者出現(xiàn)KRAS G12D突變比例最高（約40%），長期缺乏有效靶向療法、且患者五年生存率低于10%。GFH375為口服高活性、高選擇性小分子KRAS G12D（ON/OFF）抑制劑，通過非共價形式結合KRAS G12D蛋白，抑制其與下游效應蛋白結合，從而在細胞中破壞KRAS G12D對下游通路的持續(xù)活化，最終高效抑制腫瘤細胞增殖。臨床前研究已顯示GFH375單藥對腫瘤生長的抑制效應隨用藥劑量和周期增長而提升，且在激酶選擇性和安全性靶點測試中顯示低脫靶風險。 2023年8月，勁方醫(yī)藥與納斯達克上市公司Verastem Oncology（納斯達克股票代碼：VSTM）對勁方開發(fā)的三款產(chǎn)品達成授權及早期合作開發(fā)協(xié)議。2025年1月，Verastem宣布對GFH375/VS-7375行使選擇權，獲得GFH375在大中華區(qū)之外的開發(fā)和商業(yè)化權利。
