勁方醫(yī)藥宣布自主開(kāi)發(fā)的GDF15/IL-6雙抗GFS202A臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，同意公司針對(duì)腫瘤惡病質(zhì)前期及惡病質(zhì)期患者開(kāi)展一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、多中心的I期臨床研究。惡病質(zhì)在腫瘤患者中高發(fā)，且嚴(yán)重影響患者生存率及對(duì)腫瘤治療的耐受能力。基礎(chǔ)研究及全球多項(xiàng)臨床研究均已證實(shí)，GDF15、IL-6為惡病質(zhì)發(fā)生、發(fā)展的重要因子，目前全球范圍內(nèi)尚無(wú)同時(shí)靶向GDF15、IL-6的療法問(wèn)世，GFS202A為全球首款靶向GDF15、IL-6的雙抗產(chǎn)品，也是國(guó)內(nèi)企業(yè)開(kāi)發(fā)、首個(gè)進(jìn)入臨床階段的GDF15靶向藥物。
該試驗(yàn)將在中山大學(xué)腫瘤防治中心等多家研究中心開(kāi)展，I期研究將評(píng)估GFS202A在患者當(dāng)中的安全性/耐受性，確定最大耐受劑量和為未來(lái)研究推薦的劑量范圍，并評(píng)估GFS202A的藥代動(dòng)力學(xué)特征和對(duì)患者的體重、食欲改善情況。臨床前研究初步顯示了GFS202A與GDF15、IL-6蛋白的高親和力、高特異性結(jié)合，可靶向抑制信號(hào)通路，使實(shí)驗(yàn)動(dòng)物呈現(xiàn)劑量依賴(lài)式的體重、脂肪和肌肉組織增加，并有效降低實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的C反應(yīng)蛋白水平、緩解炎癥反應(yīng)。
中山大學(xué)腫瘤防治中心張力教授表示：”很高興勁方研發(fā)的GFS202A獲批進(jìn)入臨床試驗(yàn)。腫瘤惡病質(zhì)在多瘤種中高發(fā)，當(dāng)前多數(shù)患者主要采用營(yíng)養(yǎng)支持、激素治療等手段，存在巨大的未滿(mǎn)足臨床需求。目前全球范圍已有GDF15單抗療法進(jìn)入臨床，我們期待更多創(chuàng)新療法為患者帶來(lái)治療選擇，也期待這款GDF15/IL-6雙抗能在臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)良好的安全性和療效。”
惡病質(zhì)機(jī)制復(fù)雜，常見(jiàn)于腫瘤、艾滋病、心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病、慢性腎炎等疾病，患者可產(chǎn)生代謝紊亂、體重下降、肌肉萎縮等消耗性癥狀。腫瘤為惡病質(zhì)最常見(jiàn)的誘因之一，惡病質(zhì)在多個(gè)瘤種發(fā)病率超過(guò)50%、死亡率可達(dá)30%。GDF15、IL-6水平在惡病質(zhì)患者體內(nèi)異常升高，均與腫瘤患者病情、生存率惡化相關(guān)；海外已有GDF15單抗完成概念驗(yàn)證（PoC）研究，證實(shí)抑制GDF-15可以改善惡病質(zhì)癥狀；而動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床病例報(bào)告均提示系統(tǒng)性抑制IL-6/IL-6R可改善體重減輕，并緩解全身性炎癥反應(yīng)。因此GFS202A有望通過(guò)雙靶點(diǎn)協(xié)同機(jī)制提升療效，并同時(shí)緩解炎癥反應(yīng)、降低抗癌治療相關(guān)副作用。
勁方醫(yī)藥首席醫(yī)學(xué)官汪裕博士表示：“GFS202A是勁方管線(xiàn)中首個(gè)進(jìn)入臨床研究的雙抗療法，其開(kāi)發(fā)立足于深入的機(jī)制研究、兼顧確定性與創(chuàng)新性，臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已初步顯示該產(chǎn)品的藥效及耐受性。目前，海外同類(lèi)產(chǎn)品研究已獲得GDF15單抗的初步臨床驗(yàn)證；而考慮到惡病質(zhì)與炎癥的相關(guān)性及此代謝綜合征的復(fù)雜性，選擇IL-6作為另外一個(gè)靶點(diǎn)，我們期待GFS202A通過(guò)雙靶點(diǎn)協(xié)同機(jī)制在臨床研究中展現(xiàn)更佳的安全性和療效，早日造福全球患者。”
參考文獻(xiàn)：
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2. Body composition and lung cancer-associated cachexia in TRACERx, Nature Medicine, Apr. 2023
3. Perturbed BMP signaling and denervation promote muscle wasting in cancer cachexia, Science Translational Medicine, Aug. 2021
4. Definition and classification of cancer cachexia: an international consensus, Lancet Oncology, Feb. 2011
關(guān)于GDF15、IL-6及GFS202A
GDF15（生長(zhǎng)分化因子-15）為轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-β）超家族蛋白成員，膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子樣受體α（GFRAL）為GDF-15的特異性受體。多項(xiàng)研究提示，惡性腫瘤患者中GDF-15的水平顯著增加，GDF-15可激活下游信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、遷移、增殖，并抑制DC介導(dǎo)的T細(xì)胞刺激和細(xì)胞毒性T細(xì)胞的活化及浸潤(rùn)。IL-6（白介素6）為糖蛋白130 (gp130)家族成員的一員，IL-6可以進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，通過(guò)下丘腦-垂體-腎上腺和下丘腦-垂體-性腺軸促進(jìn)外周組織（如肌肉）的萎縮；也可以在外周通過(guò)激活JAK/STAT及MAPK信號(hào)通路，誘導(dǎo)骨骼肌細(xì)胞的凋亡及脂肪組織的分解。持續(xù)性高水平的IL-6與生存期短相關(guān)性大。GFS202A為GDF15/IL-6雙抗產(chǎn)品，臨床前研究顯示其可使實(shí)驗(yàn)動(dòng)物呈現(xiàn)劑量依賴(lài)式的體重、脂肪和肌肉組織增加，并有效降低實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的C反應(yīng)蛋白水平、緩解炎癥反應(yīng)。GFS202A在臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中呈現(xiàn)良好的安全性、耐受性。
關(guān)于惡病質(zhì)
惡病質(zhì)機(jī)制復(fù)雜，常見(jiàn)于腫瘤、慢阻肺、慢性腎炎等慢性疾病，患者可產(chǎn)生代謝紊亂、體重下降、肌肉萎縮等消耗性癥狀。腫瘤惡病質(zhì)在多個(gè)瘤種發(fā)病率超過(guò)50%、死亡率達(dá)30%。惡病質(zhì)發(fā)生、發(fā)展可分為三個(gè)階段：惡病質(zhì)前期表現(xiàn)為厭食和代謝改變，無(wú)意識(shí)體質(zhì)量減輕；惡病質(zhì)期表現(xiàn)為無(wú)意識(shí)體質(zhì)量減輕幅度較大、骨骼肌指數(shù)減少明顯、攝食降低并或伴有系統(tǒng)性炎癥；難治性惡病質(zhì)期表現(xiàn)為患者代謝活躍、體質(zhì)量持續(xù)減輕無(wú)法糾正，同時(shí)腫瘤或其他慢性炎癥持續(xù)進(jìn)展且對(duì)治療無(wú)反應(yīng)，嚴(yán)重影響患者生存力和接受治療效果。目前，臨床實(shí)踐常用以營(yíng)養(yǎng)支持、激素類(lèi)藥物等維持晚期癌癥患者的食欲和體重。
