勁方醫(yī)藥宣布fulzerasib (GFH925/IBI351, KRAS G12C抑制劑)聯(lián)合西妥昔單抗一線治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的II期臨床研究數(shù)據(jù)，首次在2024年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上公布。此項(xiàng)研究分析入選今年ASCO突破性研究摘要（late-breaking abstract），并以口頭報(bào)告形式登陸此次年會(huì)的肺癌臨床論壇環(huán)節(jié)。此項(xiàng)具有開創(chuàng)性的一線療法數(shù)據(jù)顯示了鼓舞人心的療效、和優(yōu)于二線及以上單藥療法的安全性/耐受性，也是全球首個(gè)KRAS G12C抑制劑聯(lián)合EGFR抑制劑用于一線NSCLC治療的臨床數(shù)據(jù)在國(guó)際學(xué)術(shù)會(huì)議公布。
此項(xiàng)研究（KROCUS Study）由全球肺癌權(quán)威專家Rafael Rosell教授領(lǐng)銜，于2023年3月進(jìn)入Ib/II期歐洲多中心試驗(yàn)。截至2024年4月19日，共有40名受試者入組，其中33例接受過(guò)至少一次治療后腫瘤評(píng)估：客觀緩解率（ORR）為81.8%、疾病控制率（DCR）為100%；多數(shù)可評(píng)估患者（27/33）達(dá)到腫瘤緩解，其中1例達(dá)到完全緩解，另外2例達(dá)到部分緩解的患者也觀察到靶病灶縮小100%。此外，這項(xiàng)聯(lián)合療法具有良好可控的安全性/耐受性，不良事件（TRAE）發(fā)生率、三級(jí)以上TRAE事件均小于fulzerasib單藥治療二線及以上NSCLC臨床試驗(yàn)。此次口頭報(bào)告由該報(bào)告第一作者、意大利Candiolo癌癥研究所Vanesa Gregorc教授演講完成。
勁方合作伙伴信達(dá)生物提交的fulzerasib單藥治療晚期NSCLC新藥上市申請(qǐng)，已于2023年11月獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心受理及優(yōu)先審評(píng)資格。根據(jù)2023 ESMO Asia報(bào)告顯示，fulzerasib單藥治療NSCLC的II期注冊(cè)性研究ORR為46.6%、DCR為90.5%、中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）為8.3個(gè)月。同時(shí)fulzerasib已獲得國(guó)內(nèi)兩項(xiàng)突破性療法認(rèn)定，擬用于治療KRAS G12C突變型晚期NSCLC及結(jié)直腸癌（CRC）患者。
KROCUS Study首席研究者Rafael Rosell教授表示：“很高興這項(xiàng)II期研究數(shù)據(jù)能入選此次ASCO口頭報(bào)告，顯示大會(huì)認(rèn)可這項(xiàng)療法有望開創(chuàng)一線NSCLC治療的新空間。目前全球有多個(gè)KRAS G12C抑制劑、EGFR抑制劑聯(lián)用瞄準(zhǔn)后線CRC，勁方則嘗試將雙靶點(diǎn)協(xié)同機(jī)制的臨床驗(yàn)證從后線CRC推向一線 NSCLC，而NSCLC患者人群中G12C突變比例最高。期待這項(xiàng)試驗(yàn)繼續(xù)推進(jìn)，為更多患者帶來(lái)一線靶向療法的全新選擇。”
勁方醫(yī)藥首席醫(yī)學(xué)官汪裕博士表示：“這項(xiàng)聯(lián)合療法的設(shè)計(jì)基于生物學(xué)及轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的機(jī)制研究、動(dòng)物模型驗(yàn)證以及單藥臨床數(shù)據(jù)。我們欣喜地看到，勁方這項(xiàng)一線聯(lián)合療法ORR大幅超越fulzerasib單藥治療NSCLC數(shù)據(jù)。此外，KROCUS研究不包含化療和免疫療法，可降低毒性疊加并延緩耐藥，為未來(lái)患者的后線免疫治療留下空間，有望延長(zhǎng)患者的總生存期。”
KROCUS研究：fulzerasib (GFH925)聯(lián)合西妥昔單抗一線治療KRAS G12C突變型非小細(xì)胞肺癌患者的II期研究
匯報(bào)人：Vanesa Gregorc博士
摘要編號(hào)：LBA8511
截至2024年4月19日，共有40例未經(jīng)治療的KRAS G12C突變非小細(xì)胞患者納入fulzerasib、西妥昔單抗的聯(lián)合療法單臂臨床試驗(yàn)，統(tǒng)一劑量為fulzerasib 600mg BID、西妥昔單抗500 mg/m2 Q2W。其中95%的癌癥患者已進(jìn)展至四期，32.5%的患者入組時(shí)已發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。
療效：截至數(shù)據(jù)分析日，在33名接受至少一次腫瘤評(píng)估的患者當(dāng)中，ORR為81.8%（95% CI: 64.5, 93.0）、DCR為100%（95% CI：89.4, 100）；其中，腦轉(zhuǎn)移患者ORR為70%。中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）尚未達(dá)到，88%的患者仍在治療中，中位隨訪時(shí)間為5.1個(gè)月。
安全性：截至數(shù)據(jù)分析日，總體耐受性良好。共有87.5%的受試者發(fā)生藥物相關(guān)不良事件（TRAE），多為1-2級(jí)不良事件，其中17.5%受試者發(fā)生3級(jí)TRAE，無(wú)4級(jí)和5級(jí)的TRAE發(fā)生；并未發(fā)現(xiàn)兩種單藥試驗(yàn)之外的安全性風(fēng)險(xiǎn)因素。
關(guān)于KROCUS研究與fulzerasib
Fulzerasib（GFH925/IBI351）與西妥昔單抗聯(lián)合用藥試驗(yàn)已于2023年3月在歐洲數(shù)十家研究中心開展，該試驗(yàn)將主要評(píng)估該聯(lián)合方案在一線治療KRAS G12C突變晚期非小細(xì)胞肺癌患者中的安全性/耐受性、療效及藥代動(dòng)力學(xué)特征。目前fulzerasib新藥上市申請(qǐng)已獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心受理并納入優(yōu)先審評(píng)，同時(shí)獲得兩項(xiàng)突破性療法認(rèn)定，治療至少接受過(guò)一種系統(tǒng)性治療的KRAS G12C突變型晚期非小細(xì)胞肺癌患者、及至少接受過(guò)兩種系統(tǒng)性治療的KRAS G12C突變型的晚期結(jié)直腸癌患者。
Fulzerasib通過(guò)共價(jià)不可逆修飾KRAS G12C蛋白突變體半胱氨酸殘基，抑制該蛋白介導(dǎo)的GTP/GDP交換從而下調(diào)KRAS蛋白活化水平；臨床前半胱氨酸選擇性測(cè)試，也顯示了fulzerasib對(duì)于該突變位點(diǎn)的高選擇性抑制效力。此外，fulzerasib抑制KRAS蛋白后可進(jìn)而抑制下游信號(hào)傳導(dǎo)通路，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡及細(xì)胞周期阻滯，達(dá)到抗腫瘤效果。
2021年9月信達(dá)生物與勁方醫(yī)藥宣布達(dá)成授權(quán)協(xié)議，信達(dá)生物作為獨(dú)家合作伙伴獲得fulzerasib在中國(guó)（包括中國(guó)大陸、香港、澳門及臺(tái)灣）的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。
