勁方醫(yī)藥宣布GFH009、維奈克拉（venetoclax，BCL-2抑制劑）及阿扎胞苷（azacitidine）的聯(lián)合療法在美國(guó)進(jìn)入IIa期臨床試驗(yàn)，首例受試者已完成入組。這是全球首個(gè)進(jìn)入臨床研究階段的CDK9抑制劑及BCL-2抑制劑、化療藥物聯(lián)合療法，針對(duì)復(fù)發(fā)/難治性急性髓系白血病（AML）患者展開(kāi)，聚焦的患者人群對(duì)維奈托克為基礎(chǔ)的相關(guān)療法無(wú)響應(yīng)或耐藥。
GFH009由勁方自主研發(fā)，為國(guó)內(nèi)首個(gè)實(shí)現(xiàn)中美雙報(bào)臨床試驗(yàn)（NCT04588922）的高選擇性CDK9抑制劑，于2020年向CDE、FDA遞交申請(qǐng)并獲批進(jìn)入單藥I期試驗(yàn)，治療復(fù)發(fā)/難治性惡性血液腫瘤患者。2022年，勁方與SELLAS生命科學(xué)集團(tuán)就GFH009開(kāi)發(fā)達(dá)成戰(zhàn)略授權(quán)合作。目前全球尚無(wú)CDK9靶向藥物獲批上市。
這項(xiàng)研究（NCT04588922）的IIa期開(kāi)放標(biāo)簽、單臂、多中心聯(lián)合療法試驗(yàn)由SELLAS主導(dǎo)，計(jì)劃招募不超過(guò)20名受試者。勁方臨床前實(shí)驗(yàn)已顯示GFH009對(duì)多種血液腫瘤細(xì)胞系的抗增殖作用，以及動(dòng)物模型中與BCL-2抑制劑潛在的協(xié)同抗腫瘤作用。此項(xiàng)臨床研究的主要目的為評(píng)估GFH009不同劑量水平聯(lián)合維奈克拉、阿扎胞苷的用藥安全性、耐受性和療效。
目前勁方主導(dǎo)的國(guó)內(nèi)GFH009單藥試驗(yàn)仍在進(jìn)行中，相關(guān)數(shù)據(jù)于去年底在美國(guó)血液學(xué)年會(huì)（2022 ASH）以壁報(bào)形式發(fā)表，顯示各劑量組均未出現(xiàn)劑量限制性毒性事件，并在多位不同瘤種患者中觀察到完全緩解或部分緩解、疾病穩(wěn)定。勁方及SELLAS未來(lái)將在權(quán)威學(xué)術(shù)會(huì)議公布更多GFH009相關(guān)的單藥和聯(lián)合療法試驗(yàn)進(jìn)展。
關(guān)于GFH009和CDK9
GFH009單藥臨床試驗(yàn)及臨床前實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)均入選2022 ASH壁報(bào)，臨床前體外、體內(nèi)藥效實(shí)驗(yàn)表明GFH009可顯著抑制多種血液腫瘤細(xì)胞系的增殖，降低荷瘤動(dòng)物死亡率、顯著延長(zhǎng)模型動(dòng)物的存活時(shí)間。單藥臨床試驗(yàn)則顯示了GFH009的良好安全性，并在多例不同組織類型的血液腫瘤患者中觀察到積極療效：1例9毫克劑量組外周T細(xì)胞淋巴瘤患者在用藥8周后，顯示腫瘤負(fù)荷較基線減少62%。
作為強(qiáng)效、高選擇性小分子CDK9抑制劑，GFH009在多種人體細(xì)胞系和疾病動(dòng)物模型中，展現(xiàn)較強(qiáng)的誘導(dǎo)凋亡和抗增殖活性，可有效抑制多種模型腫瘤生長(zhǎng)，并顯著延長(zhǎng)荷瘤動(dòng)物生存期。臨床前實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示GFH009對(duì)CDK9蛋白的選擇性抑制率超過(guò)其他CDK亞型100倍以上。
細(xì)胞周期依賴蛋白激酶（cyclin-dependent kinase, CDK）為一大類絲氨酸/蘇氨酸激酶家族蛋白，在細(xì)胞周期調(diào)節(jié)和轉(zhuǎn)錄過(guò)程中扮演重要角色。CDK9活性與多種血液腫瘤、實(shí)體瘤患者總生存率呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)，如急性髓系白血病（AML）、淋巴瘤、骨肉瘤、兒童軟組織肉瘤和黑色素瘤、子宮內(nèi)膜癌、肺癌、前列腺癌、乳腺癌和卵巢癌患者。
