生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)向來以周期長(zhǎng)、風(fēng)險(xiǎn)大、效益高著稱，一款新藥從活性分子篩選到上市銷售，大約平均需要10年時(shí)間，至少花費(fèi)10億美元，這就是常說的“雙十定律”。而相對(duì)于仿制藥，創(chuàng)新藥研發(fā)“投入高、周期長(zhǎng)、回報(bào)不確定性高”的特性更加鮮明，因此，在過去很長(zhǎng)一段時(shí)間，我國(guó)醫(yī)藥企業(yè)多以生產(chǎn)仿制藥為主，研發(fā)創(chuàng)新能力相對(duì)薄弱。
不過，隨著新醫(yī)改的不斷深入，醫(yī)藥行業(yè)也逐漸從仿制向創(chuàng)新轉(zhuǎn)型，創(chuàng)新藥的黃金時(shí)代已然到來，成為醫(yī)藥投資的最大風(fēng)口。對(duì)于投資者只有充分地了解新藥研發(fā)模式，才能提高抓住“下一個(gè)百倍醫(yī)藥股”的概率。目前，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥主要有三種研發(fā)模式，即自主研發(fā)、合作研發(fā)和主動(dòng)型資本投資。
授權(quán)合作模式提升研發(fā)上市效率
在藥物研發(fā)成本居高不下的大環(huán)境下，相較于花費(fèi)大量人力、物力和財(cái)力的自主研發(fā)模式，國(guó)內(nèi)外越來越多的藥企選擇藥物成果轉(zhuǎn)讓或受讓的合作研發(fā)模式，使合作雙方以較小的風(fēng)險(xiǎn)實(shí)現(xiàn)較大的利益。對(duì)于具備研發(fā)實(shí)力的初創(chuàng)型或中小型創(chuàng)新藥企業(yè)，可以將多個(gè)處于臨床階段的產(chǎn)品以對(duì)外授權(quán)（license-out）的方式進(jìn)行收益變現(xiàn)，而對(duì)于擁有強(qiáng)大商業(yè)化能力的藥企，能夠通過新藥引進(jìn)（license-in）的模式來快速豐富自身研發(fā)管線，切入新業(yè)務(wù)領(lǐng)域。
這種授權(quán)合作已成為創(chuàng)新藥領(lǐng)域常用的商業(yè)化模式，在歐美等生物醫(yī)藥較為領(lǐng)先和成熟的市場(chǎng)，授權(quán)合作模式已經(jīng)得到了較多的應(yīng)用并為眾多創(chuàng)新藥公司帶來了穩(wěn)定持續(xù)的收入。例如，納斯達(dá)克上市的再生元(REGN.O)、安進(jìn)(AMGN.O)、百濟(jì)神州(BGNE.O/6160.HK)等生物科技公司均存在對(duì)外授權(quán)合作業(yè)務(wù)，其中再生元 2020 年度來自賽諾菲和拜耳的合作收入達(dá)23.73 億美元，占全年收入的比重達(dá)到 27.92%。
license-out助推中國(guó)創(chuàng)新藥走向全球
在中國(guó)，license-in也已經(jīng)變得非常普遍，同時(shí)一批由中國(guó)本土公司自主研發(fā)的創(chuàng)新藥產(chǎn)品也成功實(shí)現(xiàn)license-out，而后者則更具意義。
中國(guó)創(chuàng)新藥的發(fā)展仍然處于萌芽初期，但已有一些 license-out案例，并越來越多地呈現(xiàn)。自2018年以來，隨著一批中國(guó)本土創(chuàng)新藥企業(yè)的蓬勃發(fā)展，越來越多自主研發(fā)創(chuàng)新藥被全球其他公司認(rèn)可，從而達(dá)成授權(quán)合作，涉及恒瑞醫(yī)藥、和黃醫(yī)藥、百濟(jì)神州、信達(dá)生物、益方生物、復(fù)宏漢霖、勁方醫(yī)藥等多家公司。
不同研發(fā)階段、不同模式的產(chǎn)品或技術(shù)的對(duì)外授權(quán)合作不斷涌現(xiàn)。以下僅列舉一部分較受關(guān)注的中國(guó)本土初創(chuàng)生物藥企業(yè)對(duì)外授權(quán)合作案例，供讀者參閱。
案例一：勁方醫(yī)藥與信達(dá)生物合作開發(fā)KRAS G12C抑制劑
2021年9月，勁方醫(yī)藥與信達(dá)生物就GFH95與達(dá)成合作，據(jù)悉，GFH925是勁方醫(yī)藥自主研發(fā)的KRAS G12C抑制劑，目前該產(chǎn)品已獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)。根據(jù)協(xié)議，信達(dá)生物將負(fù)責(zé)GFH925在中國(guó)（包括中國(guó)大陸、香港、澳門及臺(tái)灣）的臨床開發(fā)及商業(yè)化，并保留中國(guó)以外地區(qū)開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益的選擇權(quán)。待GFH925獲批上市后，信達(dá)生物將負(fù)責(zé)GFH925的推廣及銷售。勁方醫(yī)藥在全國(guó)范圍內(nèi)，負(fù)責(zé)臨床以及商業(yè)化階段的藥物生產(chǎn)。
信達(dá)生物將支付勁方醫(yī)藥2,200萬美元首付款，以及累計(jì)不超過5,000萬美元的全球開發(fā)支持費(fèi)用。如果信達(dá)生物行使全球權(quán)益的選擇權(quán)，信達(dá)生物將支付勁方醫(yī)藥累計(jì)不超過2.4億美元的開發(fā)、注冊(cè)及銷售里程碑付款，以及基于中國(guó)及全球市場(chǎng)內(nèi)GFH925的年度銷售凈額的梯度特許權(quán)使用費(fèi)。
KRAS是肺癌和實(shí)體瘤的一個(gè)重要致癌驅(qū)動(dòng)基因，GFH925通過共價(jià)不可逆修飾KRAS G12C蛋白突變體半胱氨酸殘基，有效抑制該蛋白介導(dǎo)的GTP/GDP交換從而下調(diào)KRAS G12C蛋白活化水平；臨床前半胱氨酸選擇性測(cè)試，也顯示了GFH925對(duì)于該突變位點(diǎn)的高選擇性抑制效力。此外，GFH925抑制KRAS G12C蛋白后可進(jìn)而抑制下游信號(hào)傳導(dǎo)通路，有效誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡及細(xì)胞週期阻滯，達(dá)到抗腫瘤效果。勁方醫(yī)藥與信達(dá)生物此次合作將加速GFH925的開發(fā)和上市，盡快惠及廣大中國(guó)及全球患者。
案例二：益方生物與貝達(dá)藥業(yè)合作開發(fā)第三代EGFR抑制劑
2018年12月28日，益方生物科技（上海）有限公司宣布向貝達(dá)藥業(yè)轉(zhuǎn)讓針對(duì)治療非小細(xì)胞肺癌的靶向藥、第三代EGFR抑制劑BPI-D0316項(xiàng)目的中國(guó)權(quán)益（中國(guó)大陸、香港和臺(tái)灣），貝達(dá)藥業(yè)享有獨(dú)家在約定區(qū)域內(nèi)進(jìn)行該產(chǎn)品的開發(fā)及商業(yè)化。貝達(dá)藥業(yè)在合作協(xié)議生效后向益方生物支付技術(shù)入門費(fèi)2,500萬元，同時(shí)，貝達(dá)藥業(yè)將根據(jù)項(xiàng)目研發(fā)的進(jìn)展情況，在重大節(jié)點(diǎn)安排研發(fā)里程碑付款，合計(jì)2.3億元；當(dāng)BPI-D0316產(chǎn)品上市后，針對(duì)合作區(qū)域內(nèi)BPI-D0316的年凈銷售額，貝達(dá)藥業(yè)將向益方生物支付約定比率的銷售提成費(fèi)，未來該產(chǎn)品凈銷售額超過協(xié)議約定標(biāo)準(zhǔn)，貝達(dá)藥業(yè)將向益方生物另外支付銷售里程碑款項(xiàng)。
據(jù)報(bào)道，BPI-D0316已完成了二線治療的II期注冊(cè)臨床試驗(yàn)，新藥上市申請(qǐng)（NDA）已于2021年3月獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）受理，目前在國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）審評(píng)中。
2021年4月15日上交所受理了益方生物的科創(chuàng)板上市申請(qǐng)。2021年9月28日，益方生物完成了上交所第三輪問詢函回復(fù)。在問詢回復(fù)中，益方生物詳細(xì)介紹了其與貝達(dá)藥業(yè)就第三代EGFR抑制劑BPI-D0316項(xiàng)目的合作情況以及其他主要產(chǎn)品的臨床進(jìn)展。 根據(jù)介紹，益方生物負(fù)責(zé)完成了BPI-D0316化合物設(shè)計(jì)及臨床前研究等工作，以及I期臨床及二線治療的II 期注冊(cè)臨床的申請(qǐng)，貝達(dá)藥業(yè)負(fù)責(zé)二線及一線的后續(xù)臨床以及BPI-D0316產(chǎn)品的生產(chǎn)及上市后的銷售。
肺癌是全球范圍內(nèi)病死率最高的惡性腫瘤之一，其中約85%的肺癌屬于非小細(xì)胞肺癌，目前中國(guó)的非小細(xì)胞肺癌患者數(shù)量全球第一。EGFR敏感突變是非小細(xì)胞肺癌中占比最高的驅(qū)動(dòng)基因突變類型，EGFR抑制劑是EGFR突變陽性的非小細(xì)胞肺癌患者的最佳治療選擇。多項(xiàng)臨床及臨床前研究顯示BPI-D0316能有效抑制EGFR突變，截至2020年10月18日，BPI-D0316產(chǎn)品的注冊(cè)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示其客觀緩解率（ORR）為64.8%，疾病控制率（DCR）為95.2%，并且具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)特性。益方生物與貝達(dá)藥業(yè)此次合作將加速BPI-D0316的臨床開發(fā)和上市，充分開發(fā)BPI-D0316在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的商業(yè)價(jià)值，在實(shí)現(xiàn)互利共贏的同時(shí)也盡早的為患者提供更優(yōu)的創(chuàng)新藥物。
從以上這些對(duì)外授權(quán)合作案例可以看出，通過授權(quán)合作的方式，共同推進(jìn)產(chǎn)品開發(fā)及臨床研究，能夠發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)，加速產(chǎn)品的研究、臨床開發(fā)以及商業(yè)化，可以更好地滿足患者的需求。
