勁方醫(yī)藥宣布公司自主開發(fā)的口服Pan RAS（ON）抑制劑GFH276臨床前研究數(shù)據(jù)，于當(dāng)?shù)貢r(shí)間4月27日登陸美國癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)壁報(bào)展示。GFH276為臨床申報(bào)階段的分子膠泛RAS抑制劑，可抑制多數(shù)野生/突變型RAS蛋白，在多種攜帶RAS突變或RTK改變的細(xì)胞及腫瘤模型中顯示抑瘤活性，臨床前研究還展現(xiàn)了GFH276對(duì)RAS下游MAPK信號(hào)通路的深度抑制。
在多類KRAS突變腫瘤模型中，GFH276顯示了相較于海外同類產(chǎn)品的更低起效劑量和更佳藥代動(dòng)力學(xué)特征。此外，GFH276在激酶選擇性和安全相關(guān)靶點(diǎn)測(cè)試中展現(xiàn)良好的安全性及靶向特異性；并在多種機(jī)理誘導(dǎo)的KRAS抑制劑耐藥細(xì)胞系中，均保持強(qiáng)效活性、顯示多重抗耐藥潛力。
摘要標(biāo)題 | GFH276：Pan RAS (ON) 抑制劑臨床前研究展現(xiàn)廣譜抗腫瘤活性（摘要編號(hào)：389）
抑制多數(shù)活化狀態(tài)的野生/突變型RAS蛋白，并顯示對(duì)RAS下游MAPK通路的深度抑制
GFH276采用三元復(fù)合物（CypA-GFH276-RAS）作用機(jī)制，可抑制多數(shù)常見、活化狀態(tài)的野生/突變型RAS蛋白，包括腫瘤中常見的KRAS突變型（G12C、G12D、G12V等）及NRAS、HRAS蛋白。此外，在多種KRAS突變或RTK（RAS通路上游蛋白）改變的細(xì)胞系中，GFH276均顯示出有效的細(xì)胞生長抑制。
RAS通過激活MAPK等下游信號(hào)通路，參與調(diào)控細(xì)胞增殖、遷移及存活等重要生理過程。在KRAS突變細(xì)胞及腫瘤模型中，GFH276均顯示對(duì)MAPK通路ERK1/2蛋白磷酸化水平的迅速、深度抑制。
相較于海外同類產(chǎn)品的更低起效劑量和更佳藥代動(dòng)力學(xué)特征
在攜帶多種KRAS突變（G12C、G12D、G12V、G13D等）的非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌動(dòng)物模型中，2-3周連續(xù)口服GFH276給藥、劑量為0.3-3 mg/kg QD 即展現(xiàn)其劑量依賴式抑瘤活性；相較于同周期RMC-6236口服給藥10 mg/kg QD的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，GFH276口服給藥1或3 mg/kg QD的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物即可實(shí)現(xiàn)同等或更大的腫瘤消退。
GFH276的起效劑量優(yōu)勢(shì)與其優(yōu)越的藥代動(dòng)力學(xué)特征相關(guān)：GFH276的在動(dòng)物體內(nèi)的清除率顯著低于RMC-6236，口服生物利用度則顯著高于后者。此外，GFH276在激酶選擇性和安全相關(guān)靶點(diǎn)測(cè)試中未顯示對(duì)非目標(biāo)靶點(diǎn)的活性，展現(xiàn)其良好的安全性及靶向特異性。
相較于SIIP結(jié)合式KRAS抑制劑的多重抗耐藥潛力
RTK重新激活可導(dǎo)致對(duì)KRAS抑制劑的適應(yīng)性耐藥出現(xiàn)；相較于第一代已上市KRAS抑制劑（SIIP結(jié)合式KRAS抑制劑)，細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示EGF介導(dǎo)的RTK重激活幾乎不影響GFH276對(duì)胞內(nèi)ERK1/2磷酸化的抑制活性，顯示了GFH276對(duì)抗適應(yīng)性耐藥的機(jī)制優(yōu)勢(shì)。此外，在多種SIIP（switch II pocket）結(jié)合式KRAS抑制劑的獲得性耐藥細(xì)胞模型中，GFH276仍顯示有效的抗腫瘤細(xì)胞活性，展現(xiàn)其克服SIIP結(jié)合式KRAS抑制劑耐藥局限的治療潛力。
